首次發現人腎臟足狀突細胞可以再生

日期：2011-12-14 09:24:27

足狀突細胞(podocyte)是腎臟中一種特殊類型的上皮細胞。在90%以上的所有慢性腎臟疾病當中，足狀突細胞受損。如今，美國斯坦福大學醫學院發現一種意想不到但又常見的Wnt信號傳導途徑調控足狀突細胞再生，這也是第一次揭示這些細胞在腎臟發揮正常功能期間如何可以再生和自我更新。這一發現是一次重大的進步以便人們有朝一日治療性地誘導這些細胞發生分裂，從而能夠用來治療慢性腎臟疾病。

醫學副教授斯Steven Artandi教授，也是該研究的主要作者，他說，“研究人員已經研究這些細胞好多年了，但是流行性觀點一直是它們不能自我更新。如今我們發現足狀突細胞能夠對某些常見的信號傳導途徑作出反應從而進入和離開細胞周期。”

足狀突細胞只在腎臟發現的，是它的血液過濾系統中一個不可或缺的結構性組分。它們在腎小球(glomerulus)中肩靠肩站立在一起，而且將它們的長“腳”包裹在血液流經的半通透性毛細血管周圍。在這些腳之間的狹窄縫隙允許諸如水和鹽之類的小分子通過，同時阻斷大的蛋白分子。

這種過濾過程是形成尿液的第一步，也是至關重要的，因為即便這樣一個細胞丟失就能夠留下一個能讓不需要的分子通過這道障礙的缺口。

這可能是為什么以前的研究人員在搜尋足狀突細胞自我更新特征時沒有獲得成功，因為任何這樣的更新或替換可能需要精細的協調以避免破壞這種過濾系統。因此，科學家們之前不得不作出結論：足狀突細胞即便能夠發生分裂的話，也是極其罕見的。

Artandi說，“人們習慣認為人出生時帶著足狀突細胞，死時也是帶著同樣的足狀突細胞，在一生之中，人再也不制造新的足狀突細胞。”唯一的例外是某些罕見的腎臟疾病，在這些情形之中，足狀突細胞完全放棄它們的血液過濾職責，去分化為較少特化的發生分裂的細胞，并且這些去分化的細胞極少類似產生它們的足狀突細胞。因此，腎小球遭到破壞，病人腎臟不能發揮正常功能。一種這樣的疾病是HIV伴隨的腎病變(HIV-associated nephropathy, HIVAN)。

一個問題就是這樣的情形從進化角度上來講說不同，特別是當其他的上皮細胞通常能夠自我更新。Artandi說，“足狀突細胞是非常重要的，并且遭受著大量的物理脅迫。這就很難理解我們為什么會有如此脆弱的血液過濾系統。”

為了更多理解腎臟生物學，Artandi和該研究第一作者Marina Shkrel博士研究了端粒酶復合體中一種蛋白組分TERT的作用。盡管人們已經對端粒酶作為一種參與細胞衰老的酶知之甚詳，Artandi實驗室和其他人的最近研究已證實TERT也在很多類型的細胞再生中發揮著作用。

研究人員發現在成年的其他方面都健康的實驗室小鼠中暫時增加TERT表達導致以前無動于衷的足狀突細胞快速去分化和發生分裂。結果，腎小球以一種類似患有HIVAN的人發生的情形的方式遭到破壞。相反地，阻止TERT過表達讓這些細胞停止分裂，再次特化為足狀突細胞并且恢復它們的正常功能。

當Artandi和Shkreli密切研究患有HIVAN的人的腎小球時，他們發現TERT表達水平提高。同樣重要的是，在胚胎和干細胞自我更新中發揮重要作用的Wnt信號傳導途徑也被激活。此外，Artandi實驗室以前的研究發現端粒酶活性與Wnt信號傳導途徑相關聯。在HIVAN小鼠模式動物中，阻斷Wnt信號傳導途徑也會阻止去分化的足狀突細胞發生分裂，從而改善它們的功能。