Stem Cells：解決胚胎干細胞成瘤問題

日期：2011-12-14 09:19:06

來自中科院上海生命科學研究院健康科學研究所的研究人員發表了題為“Mifepristone Inducible Caspase-1 Expression in Mouse Embryonic Stem Cells Eliminates Tumor Formation but Spares Differentiated Cells in vitro and in vivo”的文章，首次詳細闡明了通過量表達自殺基因caspase-1殺死未分化的胚胎干細胞解決了移植中的成瘤風險的問題，相關成果公布在干細胞權威雜志Stem Cells上。

這項研究由健康科學研究所神經基因組博士研究生王頤等在樂衛東研究員的指導下完成，研究得到了國家自然科學基金委、科技部973項目、交通大學優博基金等項目的資助。樂衛東研究組主要研究方向是神經基因組學。致力于建立中樞多巴胺能系統的分子及細胞水平的綜合研究平臺，開展在神經發育、功能維持、神經損傷和死亡方面基因表達和調控的研究。

胚胎干細胞具有體外培養無限增殖、自我更新和多向分化的特性。無論在體外還是體內環境，胚胎干細胞都能被誘導分化為幾乎所有的細胞類型。因此，胚胎干細胞是細胞移植治療中非常重要的細胞來源。但是，胚胎干細胞治療存在一個非常大的問題，即成瘤風險，移植細胞中存在的未分化的胚胎干細胞會在被移植體內成瘤。因此除去移植細胞中存在的未分化的胚胎干細胞是國內外胚胎干細胞治療研究中要解決的首要問題。

在這篇文章中，研究人員通過建立小鼠胚胎干細胞的基因開關(GeneSwitch)系統，發現可控的誘導表達caspase-1不影響胚胎干細胞的分化潛能，并且能特異殺死移植細胞中存在的未分化的胚胎干細胞，而已經分化為神經前體的細胞不受影響。進一步的研究發現，將分化的和未分化的細胞移植到小鼠的腦內，通過誘導過量表達caspase-1，可以完全去除成腦內的成瘤問題。

這一研究在國際上首次詳細闡明了通過量表達自殺基因caspase-1殺死未分化的胚胎干細胞解決了移植中的成瘤風險的問題。而且此研究也為臨床胚胎干細胞治療疾病減少成瘤風險提供了非常重要理論基礎，對帕金森病等神經退行性疾病的細胞治療以及其他以胚胎干細胞為基礎的細胞治療提供了重要實驗基礎，具有非常重要的應用價值和前景。

除此之外，今年這一研究組還在Autophagy上發表文章，首次報道自噬激活劑雷帕霉素加速肌萎縮側索硬化癥（ALS）模型小鼠的發病并初步探討其可能機制。

研究人員利用經典的ALS轉基因小鼠SOD1G93A小鼠，發現在轉基因小鼠脊髓前角運動神經元內特異性自噬小體（AVs）數目增加，而且神經元軸突內增加要早于胞內，提示運動神經元內自噬水平的特異性改變。進一步利用經典的自噬激活劑雷帕霉素作用于轉基因小鼠后發現其能夠加速疾病進程，促進小鼠的死亡。同時雷帕霉素能夠加重運動神經元內線粒體損傷，激活凋亡的發生。更有意思的發現是雷帕霉素在激活運動神經元內自噬的同時不能減少胞內SOD1蛋白的聚集，且伴有自噬通量標記p62蛋白的異常改變，結果提示ALS轉基因小鼠內可能存在自噬通量的異常即自噬通量完整性的改變。