新型腫瘤疫苗研發應當從“糖”突破

日期：2011-12-05 09:08:43

近幾年來，全球抗腫瘤藥物市場保持了較快的增長速度。在我國，隨著新醫改提出加快醫療保障體系建設，重點保障大病治療，國內抗腫瘤藥物市場將進入更快的發展通道。

巨大的市場潛力使抗腫瘤藥物領域的研發成為醫藥領域的一大熱門，腫瘤疫苗亦成為近年來的研發熱點。正如某生物醫藥企業董事長所言，下一個十年，腫瘤疫苗將成為市場主流。國內外眾多科研機構正相繼涉足腫瘤疫苗的研究。

在11月18～19日于廣州舉辦的全國藥物化學學術會議上，清華大學化學系李艷梅教授帶來了腫瘤疫苗創新最前沿的成果，介紹了新型MUC1糖肽腫瘤疫苗的研究進度。

關鍵的“糖”

據了解，腫瘤疫苗的原理是通過激活患者自身免疫系統，利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，增強機體的抗癌能力，阻止腫瘤細胞的生長、擴散和復發，以達到清除或控制腫瘤的目的。

腫瘤疫苗可分為兩種，一種是預防性疫苗，另一種是治療性疫苗。因可為癌癥病人，特別是中、晚期癌癥病人提供新的治療選擇，且效果超出人們的想象，當前治療性疫苗的研究可謂炙手可熱。李艷梅教授和她的團隊正在進行研究的糖肽腫瘤疫苗就是當前國內最前沿的治療性疫苗。

據李艷梅介紹，糖基化是一種重要的蛋白質修飾過程，蛋白質的糖基化影響免疫分子的結構與功能，影響機體對抗原的應答反應，也與許多疾病密切相關。如果在糖肽合成方法上取得進展，合成具有生物活性的特征糖肽，對探討糖基化對多肽結構及生物活性的影響，探討某些糖肽的合成對部分細胞功能和免疫系統的作用，對疾病的診斷、治療和預防，以及藥物篩選都有很大推動。

“高等動物的蛋白質上都有些修飾，糖修飾是一種重要修飾手段。糖肽就是蛋白質上加糖修飾的一種重要模擬，它是一種用糖修飾的蛋白片斷，并且和疾病密切相關。舉例來說，腫瘤細胞和正常細胞的區別就是蛋白質的糖修飾不同，如果細胞的蛋白質糖修飾錯誤，它表現為無限增殖，就成為腫瘤。”李艷梅指出。

篩選合成

據介紹，MUC1是一種高糖基化、高分子量蛋白，又稱附膜蛋白，是跨膜分子。它在上皮更新與分化、維持上皮完整性和癌的發生與轉移等方面起到重要作用。由于MUC1在腫瘤組織中的異常表達，使其成為一種重要腫瘤物理學標志物。MUC1廣泛分布并異常豐富地表達于癌細胞表面，糖基化不完全，因此暴露出正常情況下隱蔽的表位，成為免疫細胞攻擊靶點。

李艷梅指出，正常細胞和腫瘤細胞的氨基酸序列是完全相同的。正常蛋白的糖鏈比較長，所以它多肽的骨架沒有暴露出來，但癌細胞蛋白的糖鏈很短，多肽骨架是暴露出來的，多肽的表面會有免疫刺激因子。“我們就是在此基礎之上形成了新思路，來進行新型MUC1糖肽腫瘤疫苗的研究。”

李艷梅通過研究發現，多肽鏈上不含糖的腫瘤疫苗，盡管它能產生免疫效應，但它不和腫瘤細胞結合，也不能殺死腫瘤細胞。而多肽鏈上有糖的可以和腫瘤細胞結合，尤其是有唾液酸的，跟腫瘤細胞結合非常強，對腫瘤細胞的殺傷力強。

因此，糖肽腫瘤疫苗研究的第一個問題就是如何篩選出既能夠產生很強的免疫反應，又能殺死腫瘤細胞的糖肽。李艷梅和該項目團隊首先采用了最經典、最傳統的疫苗設計思路，順利篩選出了含有上述糖肽的載體蛋白。

在此基礎之上，通過反復實驗，李艷梅及其團隊最終將糖肽鏈與脂肽鏈連在了一起，合成了糖肽、多肽加脂肽的三組式疫苗。李艷梅表示，此前曾嘗試過將這個較大的載體蛋白簡化成比較小的多肽，這樣雖也能起到免疫作用，但效果并不是很好。而MUC1型糖肽疫苗抗原具有很好的免疫原性，一些位點的糖基化具有很好的免疫特性，效果是最好的。