Cell子刊：用遺傳方法修復唇裂
日期：2011-12-01 09:02:59
唇裂和腭裂是最常見的出生缺陷，發病率大約為千分之一。這些缺陷不僅影響面部美觀，還會影響患兒吮吸、咀嚼和發音，需要多個周期的手術、語言和正畸治療。到目前為止，還沒有什么臨床前方法，讓研究人員能夠研究這些發育缺陷的分子原因。此外，也缺乏動物模型，能準確反映多個基因對這些先天畸形的作用。
近日美國威爾康奈爾醫學院（Weill Cornell Medical College）的研究人員利用遺傳方法成功修復了小鼠胚胎的唇裂。這項研究突破發表在Cell子刊《Developmental Cell》上，有望預防或治療患有唇裂的兒童。
在這項研究中，威爾康奈爾醫學院的副教授Licia Selleri博士及她的同事報道了第一個唇裂的小鼠模型。研究人員發現，編碼Pbx（前B淋巴細胞白血病轉錄因子）蛋白的基因在協調細胞行為中的作用對這些異常的發育很關鍵。她們還發現，改變Wnt信號通路中的一類分子足以糾正這些缺陷。
Selleri博士研究Pbx蛋白已很多年，她曾證明它們參與了器官和骨骼發育。在這項最新的研究中，她與合作者檢驗了這些蛋白是否在面部發育中起作用。她們利用了突變的小鼠，這些小鼠的外胚層缺乏三種Pbx基因。
研究人員發現，在所有小鼠胚胎中，只有影響多個Pbx基因的突變才導致完全的唇裂，帶有或不帶腭裂。這項研究成果與之前的不同，那些利用其它哺乳動物模型的研究指出單個基因的突變會導致缺陷。Selleri博士指出，Pbx基因在面部發育中的作用是一個新興而令人驚奇的發現。
此外，多個Pbx突變的小鼠胚胎會出現Wnt活性降低或缺失，而Wnt信號通路在胚胎發育中起著至關重要的作用。作者認為，Pbx基因調節了一系列與唇裂有關的信號分子，包括Wnt、EGF、p63和干擾素調節因子6（Irf6）。此網絡的干擾將導致程序性細胞死亡減少，從而干擾面部組織的正常融合，導致唇裂。
研究人員利用遺傳方法重建了小鼠胚胎中外胚層的Wnt活性，結果這些動物的唇裂完全消失。Selleri博士表示：“據我所知，這是人們第一次糾正胚胎中的此種缺陷，我們確實證明了Wnt是一個關鍵因子。這是一個非常令人振奮的結果，它為組織修復開辟了一條全新的道路。”
在后續研究中，Selleri博士計劃向一個放置在模擬子宮環境的Pbx突變小鼠胚胎提供Wnt分子，以檢驗這種方法是否足以糾正甚至預防缺陷。以遺傳操作相比，這種直接向子宮導入Wnt分子的方法更具可操作性。
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