Cell：細胞程序性死亡

日期：2011-11-23 08:39:42

11月11日出版的《細胞》（Cell）雜志刊登了洛克菲勒大學細胞凋亡及癌癥生物學實驗室主任Hermann Steller與另外一位科學家Yaron Fuchs撰寫的綜述性文章：Programmed Cell Death in Animal Development and Disease。

在這篇文章中，作者對細胞程序性死亡研究領域的歷史發(fā)展進行了簡短的概述，總結(jié)了在動物發(fā)育過程中PCD的調(diào)控作用及模式。討論了凋亡相關蛋白的功能及調(diào)控機制，綜述了這些蛋白在細胞分化和組織重塑等不同發(fā)育過程中的功能。最后，作者還就近年來越來越多關于凋亡、干細胞與癌癥關聯(lián)性的研究進行了探討。

細胞凋亡與非凋亡性程序性細胞死亡

長期以來，人們都將程序性細胞死亡（programmed cell death, PCD）與細胞凋亡（apoptosis）等同看待。直到近年來大量的研究結(jié)果顯示，細胞凋亡只是程序性細胞死亡中發(fā)現(xiàn)較早地一種死亡方式。細胞中還存在著其他的非凋亡性的程序性死亡機制。

細胞凋亡

到目前為止，細胞凋亡仍是我們研究最廣泛，了解最深入的一種PCD方式。細胞凋亡中一個至關重要的環(huán)節(jié)就是半胱氨酸蛋白酶家族(Cysteine aspirate protease,Caspase)的激活。在受到死亡誘導信號刺激后，無活性的Caspase前體在特異的天門冬氨酸位點裂解激活，介導細胞凋亡。值得注意的是，并非所有的哺乳動物caspases都參與細胞凋亡，其中一些在先天免疫中激活主要參與調(diào)控細胞因子加工與成熟。

參與細胞凋亡的caspase家族又可分為兩類：一類為執(zhí)行者（executioner或effector），如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；一類為啟動者（initiator），如caspase-8、9，受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起caspase級聯(lián)反應，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7。

線粒體細胞色素C釋放在細胞凋亡過程中也起著重要作用。細胞色素C釋放到胞質(zhì)后可引發(fā)caspase活化級聯(lián) ,導致細胞死亡。細胞色素C的釋放是線粒體外膜通透性增高的結(jié)果。Bcl-2蛋白家族具有調(diào)控細胞色素C釋放的功能。根據(jù)功能和結(jié)構(gòu)可將Bcl-2基因家族分為兩類，一類是抗凋亡的（anti-apoptotic），如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；一類是促進凋亡的（pro-apoptotic），如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在促凋亡蛋白中還有一類僅含BH3結(jié)構(gòu)，如Bid、Bad。除細胞色素C外 ,線粒體膜間隙的凋亡誘導因子 (AIF)在凋亡過程中也釋放至胞質(zhì) ,這兩種途徑充分保證了細胞死亡程序的有效執(zhí)行。另外，細胞還可通過死亡受體來引發(fā)caspase激活。

非凋亡性程序性細胞死亡

在細胞凋亡之后，近年來科學家們又發(fā)現(xiàn)了程序性細胞死亡的其他形式。在線蟲中，大部分的PCD都是通過細胞凋亡形式實現(xiàn)，然而linker cell卻以非caspase依賴性方式死亡。在哺乳動物中當細胞凋亡通路受阻時也可通過其他的替代機制介導細胞死亡。

早些年，科學家們基于形態(tài)學標準將PCD分為兩種類型：I型細胞死亡即是指細胞凋亡；II型細胞死亡則是自噬性細胞死亡（autophagic cell death）。自噬（autophagy）是是存在于真核生物中一種高度保守的代謝過程，是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細胞內(nèi)需降解的細胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體（autophagosome），并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新的一個分解代謝過程。自噬作為一種進化上非常古老和保守的代謝途徑，參與調(diào)節(jié)細胞物質(zhì)的合成，降解和重新利用之間的代謝平衡，影響參與到生物生命過程的方方面面。

2005年，著名華人女科學家、哈佛大學醫(yī)學院的袁鈞英（Junying Yuan）教授和她的研究小組提出了第三種細胞死亡通路，將其命名為程序性壞死（necroptosis）。程序性壞死的提出被認為是細胞死亡機制學說的一個巨大突破，在學術界引起很大轟動，袁鈞英教授也因此獲2005年美國NIH頒發(fā)的主任先驅(qū)獎。程序性壞死與壞死不同，是一種由死亡受體介導的細胞死亡途徑，是主動的細胞自吞噬過程。它與凋亡在形態(tài)學和功能上也不同，雖然在損傷早期有胞膜完整性的損失和線粒體膜電位的下降，但是它卻具有細胞壞死的形態(tài)學表現(xiàn)。