突破體細(xì)胞“變身”障礙

日期：2011-11-21 09:01:25

近期來自中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究所的裴端卿課題組發(fā)現(xiàn)并破解了維生素C促進(jìn)體細(xì)胞“變身”為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的分子障礙，為闡明體細(xì)胞重編程的分子機制提供了重要的研究數(shù)據(jù)。相關(guān)研究成果于11月17日在線發(fā)表在國際頂級生物學(xué)期刊《細(xì)胞》（Cell）旗下子刊《細(xì)胞干細(xì)胞》（Cell stem cell）雜志上。并被選為12月2日該雜志的封面文章。

干細(xì)胞具有在體外大量增殖和分化為多種細(xì)胞的潛能，可為再生醫(yī)學(xué)的替代療法提供充足的細(xì)胞來源。2006年以來，日美科學(xué)家利用病毒載體轉(zhuǎn)染不同轉(zhuǎn)錄因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc等），成功將體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）。iPS細(xì)胞具有和胚胎干細(xì)胞類似的功能，卻繞開了胚胎干細(xì)胞研究一直面臨的倫理和法律等諸多障礙，因此在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用前景非常廣闊。然而病毒載體及原癌基因的應(yīng)用使iPS的安全性受到質(zhì)疑；而且iPS的誘導(dǎo)效率也有待進(jìn)一步提高。因此科學(xué)家們一直致力于尋找新的方法來減少轉(zhuǎn)錄因子的數(shù)量、避免轉(zhuǎn)錄因子的整合并提高的重編程效率。

2009年，裴端卿課題組發(fā)現(xiàn)維生素C可以大大提高體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為iPSC的效率，從原來的萬分之一提高到10%。為了探索這一現(xiàn)象背后的分子機理，兩年多來，該團(tuán)隊進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究。借助于系統(tǒng)的芯片技術(shù)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)與表觀遺傳學(xué)等生物技術(shù)與手段，他們發(fā)現(xiàn)了制約體細(xì)胞“變身”的分子障礙——組蛋白H3K36me2/3。

研究人員證實維生素C可通過Jhdm1a/1b誘導(dǎo)H3K36me2/3脫甲基化促進(jìn)體細(xì)胞重編程。維生素C和Jhdm1b協(xié)同作用可促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞衰老。研究人員發(fā)現(xiàn)未經(jīng)處理的成纖維細(xì)胞在體外傳代到第6代時已老化至幾乎不能再變身為多能干細(xì)胞。但轉(zhuǎn)導(dǎo)Jhdm1b并在培養(yǎng)基中添加維生素C后，成纖維細(xì)胞在體外傳代至第6代甚至第12代時還沒有表現(xiàn)出衰老的表型，能保持與原代細(xì)胞一樣的特性，維持重編程效率。

美國斯坦福大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)家馬呂斯•魏理格博士認(rèn)為：“這一研究結(jié)果闡明了這個蛋白質(zhì)與維生素Ｃ協(xié)同作用，能夠打開完成重編程所必需的‘沉睡基因’從而推動重編程，是人們試圖從分子水平上理解細(xì)胞重編程機理的一個里程碑式的發(fā)現(xiàn)，對于細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)研究具有廣泛和深遠(yuǎn)的意義。”

“這項研究是個漂亮的范例，體現(xiàn)在如何通過研究重編程的機理來揭示細(xì)胞命運調(diào)控的奧秘。”美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校著名干細(xì)胞學(xué)者凱莎琳•普拉施博士說。