一石二鳥 一個基因與兩種疾病
日期：2011-11-17 09:12:50
瑞士洛桑聯邦理工學院的研究人員通過敲除小鼠中的核受體共抑制因子（NCoR1）基因，發現了肌肉萎縮疾病和II型糖尿病這兩種疾病的潛在治療靶點，可謂一石二鳥。這兩項研究成果都發表在11月11日的《Cell》雜志上。
在一項研究中，瑞士洛桑聯邦理工學院Johan Auwerx領導的研究小組利用病毒敲除了小鼠肌肉中的NcoR1。研究小組發現，敲除后，線粒體全力工作，小鼠能夠比對照跑得更快更遠。
轉錄共調控因子控制了許多轉錄因子的活性，被認為對基因表達模式有著廣泛的影響。在本研究中，研究人員敲除了小鼠肌肉中的NcoR1，發現肌肉量以及線粒體數量和活性都有所增加，使得小鼠運動耐力增強。Auwerx提到，處理過的小鼠在2小時內能跑1600米，而對照小鼠只能跑800米。
在小鼠中，NCoR1調節了MEF2、PPARβ/ 和ERR等控制肌肉功能的轉錄因子活性。NCoR1水平的降低導致這些轉錄因子的激活，從而促進了氧化代謝。研究人員還knockdown了線蟲中NCoR的同源物 – gei-8，同樣增加了肌肉線粒體和呼吸，暗示NCoR1功能的保守性。
Johan Auwerx也參與了另一項研究，這項研究由加州大學圣地亞哥分校與洛桑聯邦理工學院共同開展。他們通過敲除NCoR，極大地提高了小鼠的胰島素敏感性，從而揭示了一種細胞作用新機制，提出了糖尿病治療的新思路。
研究人員創建了一個基因敲除小鼠模型（AKO），這一模型中脂肪細胞缺乏NCoR，研究人員發現這種模型小鼠即使喂食了易導致肥胖和糖尿病的食物，但是依然存在葡萄糖耐受性，而且這些小鼠還表現出肝臟，肌肉，脂肪中的胰島素敏感性，以及系統炎癥的降低，這些數據都表明一旦敲除NCoR，整個動物體內的胰島素敏感性大幅度提高了。
研究人員發現，在AKO小鼠中，脂肪組織中PPAR 響應基因上調，而CDK5介導的PPAR ser-273磷酸化降低，創建出一個持續激活的PPAR 狀態。這表明NcoR作為一個接頭蛋白，增強了CDK5的活性，并磷酸化PPAR 。
這兩項研究表明，NCoR1有可能作為肌肉萎縮疾病和II型糖尿病的潛在治療靶點。另外，Auwerx警告運動員不要試圖通過靶定NCoR1蛋白來增加肌肉。“我們只知道脂肪或肌肉中的NCoR被敲除之后會發生什么，但它可能對其他器官有嚴重的副作用?！蓖瑫r，他還指出，NCoR1在胎兒發育中扮演著重要但仍未知的角色。
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