RNAi專家Nature揭示白血病新靶點
日期：2011-10-28 09:02:32
來自美國冷泉港實驗室、奧地利分子病理研究所及美國紐約州立大學石溪分校等處的研究人員利用一種非常規的RNAi篩選策略在急性骨髓性白血病（AML）模型小鼠中篩選了一千余個shRNA，抑制了243個已知染色質的表觀遺傳學調節蛋白，從而揭示出了AML的關鍵性作用酶Brd4。
領導這一研究的是冷泉港實驗室的Christopher R. Vakocclose教授和沃森生物科學學院Scott W. Lowe教授，Lowe教授是RNAi小鼠模型研究方面的領先科學家。
癌癥細胞利用改變表觀遺傳表現來驅動其細胞生長程序，然而這些表觀遺傳學改變通常是可逆的，且對藥物干預很敏感。于是Lowe等提出了利用這種表觀學依賴性來進行干擾的想法。
在這篇文章中，該研究小組基于一種稱為RNAi的篩查策略將以核染色質已知的243個表觀遺傳監管者為目標的1000多個小發夾RNA（shRNA）導入到有白血病致病突變的小鼠體內。從中，他們篩查出了一個以Brd4為目標的shRNA。 研究人員發現用這個shRNA抑制Brd4能夠引發一個戲劇性的細胞周期停滯以及標志白血病進程延遲的白血病細胞死亡，從而極大地延遲延長了白血病動物模型的生存期。
這一研究發現促成了冷泉港實驗室研究人員與美國哈佛醫學院達納-法伯癌癥研究所的腫瘤學家和化學生物學家James Bradner博士的合作。Bradner以前研發了一種針對Brd4的小型分子抑制劑JQ1。通過共同努力，研究人員利用JQ1再現了在Brd4 shRNA試驗中觀察到的所有抗-白血病的反應。對JQ1在主要人類白血病樣本和確立細胞株中的敏感度的大量評估顯示，這一化合物對不同的AML亞型都是廣泛有效的。
進一步的研究證實Brd4抑制有可能是破壞了一個被認為是AML特質的細胞過程— 即白血病干細胞自我更新異常以及無法完成分化、或變異的過程。他們發現，抑制Brd4可能對維持白血病干細胞的Myc的水平及活性造成的影響。研究人員對此感到異常興奮，因為這表明他們找到了一種能抑制Myc的藥理方式。Myc在很多致癌途徑中都起作用，且在大多數癌癥中Myc都被解除了管制。
新研究揭示了AML的一個潛在的藥物靶標Brd4，強調了將RNAi篩查作為藥物研發平臺來鑒定其它類型癌癥的藥物靶標的潛在可能性。這一研究成果發布在最新一期（10月27日）的《自然》（Nature）雜志上。
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