兩種猴基因組分析揭示遺傳差異重要性，為醫藥研究奠定基礎

日期：2011-10-19 09:01:42

2011年10月17日，廣東華南新藥創制中心（SCCIP）、華大基因、中山大學、華南理工大學和昆明動物研究所等國內外科研單位合作完成的食蟹猴及中國恒河猴基因組研究成果在國際權威雜志《自然-生物技術》（Nature Biotechnology）上在線發表。該研究成果屬于猴遺傳背景工作框架的又一重要階段性成果，對幫助人們更好地了解靈長類的進化過程和遺傳背景差異具有重要意義，同時為新藥評價與研究、靈長類動物學、基礎醫學、群體遺傳學和系統地理學等研究提供了重要的參考資料，也為進化醫學研究奠定了堅實的科研基礎。本項研究得到廣東省“重大新藥創制專項”的資助。

猴類是人類的近親，與人類在很多方面具有極為相似的生物學特性，因此是新藥創制臨床前研究中使用最為關鍵的非人靈長類模式動物。由于早期使用的印度恒河猴（印度獼猴）已被禁止出口且價格昂貴，所以各研究機構逐步將大量科研需求轉向了其他亞種的猴類，尤其是中國食蟹猴和恒河猴。雖然猴類和人具有十分重要的親緣關系，但是不同猴類物種之間及其與人基因組之間存在的遺傳差異會對疾病感染、臨床試驗和藥物研發等科學研究結果產生巨大的影響。因此，本次由中國科學家主導完成的食蟹猴和中國恒河猴基因組分析及比較結果將為生命科學研究結果的準確性和可靠性提供有力保障。

研究人員采用新一代高通量測序技術對兩個非人靈長類模式動物——食蟹猴和中國恒河猴的DNA進行了全基因組測序，并結合轉錄組數據進行了分析。通過與已知的印度恒河猴基因組比較發現，三種（亞種）猴基因組中存在大量的遺傳差異，包括上百萬的單堿基替換突變（單核苷酸多態性），大量的插入、缺失和明顯的染色體重排等。對低差異性的基因組區域檢測后，發現了一些在進化過程中可能受到了正向選擇的基因。正向選擇是自然選擇中的一種進化方式，是驅動優勢性狀增加的作用力,它在人類物種進化過程中發揮著重要的作用。正向選擇在基因組中會留下了一些標記（或分子信號）,現在研究人員一般可以通過尋找這些標記來發現可能經過正向選擇的基因。

根據三種（亞種）猴基因組的兩兩之間的差異性分析結果，研究人員推斷出食蟹猴和中國恒河猴很可能在歷史上發生過雜交，這為進化生物學家研究靈長類動物在早期進化過程中的基因滲透和交流提供了一個很好的模型。他們還發現食蟹猴和恒河猴在與人類疾病相關的基因及藥物靶位點上有高度的相似性，但那些在三種猴中存在差異的基因在臨床研究中會有不可忽略的結果差異。因此此項工作為今后不同臨床實驗中對實驗模式物種的選擇提供了重要的借鑒和參考意義。

本研究立項負責人、華南新藥創制中心高級顧問、中山大學藥理學教授顏光美指出：“非人靈長類動物實驗是藥物研發中不可缺少的重要一環。食蟹猴和中國恒河猴目前在藥物安全性評價和藥物動力學研究中應用日益廣泛。廣東省具有這方面的顯著資源優勢。兩種猴基因組的分析結果，將有益于藥物研發人員解釋復雜的藥物作用和個體差異性分析。同時也助于提高中國尤其是廣東省在新藥創制領域的國際合作能力與競爭力。在此項研究基礎上，我們應用食蟹猴基因組分析結果進行重要藥物新適應癥評估的工作也已經緊隨展開。”

據參與并主持該項目分析工作的華大基因進化比較基因組中心研究員張國捷博士介紹，食蟹猴和中國恒河猴是生物醫學和臨床藥物檢測中應用最廣泛的模式生物，長久以來其基因結構特征及不同品系猴子之間的遺傳差異一直為研究者所關注。本項工作從比較基因組學角度，對三類不同猴子的基因組進行比較分析，系統的揭示了它們在免疫系統，藥物靶位點，和致病基因上的差異，這些結果將為后續在這一重要動物模型的轉化醫學研究提供重要的基礎數據。比如獼猴屬對人類逆轉錄病毒HIV-1具有抗感染能力但是卻會受到SIV的侵染，其重要的原因是獼猴屬固有免疫系統中對抗逆轉錄病毒的重要蛋白成分之一Trim5α能夠阻斷HIV-1的感染，而人的Trim5α卻不能阻斷HIV-1。此外不同品系獼猴對HIV-1的侵染具有明顯的個體差異。這一基因含有許多多態性位點在不同獼猴品系間具有顯著的頻率差異，可能是個體間對抗HIV-1的能力差異的關鍵遺傳因素。

據報道，華大基因的研究人員根據食蟹猴和中國恒河猴的基因組數據，設計了猴外顯子的捕獲芯片，并與新一代高通量測序技術相結合，構建了猴外顯子測序及分析平臺，研究人員可以應用該平臺對每個猴基因組的所有外顯子進行測序分析。據了解，該芯片為目前世界上唯一的猴外顯子高效捕獲芯片，可對猴子樣本的外顯子進行捕獲。此外，該平臺具有簡便、經濟、高效、運行周期短等優點，不僅簡化了猴基因組的研究流程，還可使研究人員輕松捕獲猴外顯子，靶向性地捕獲所需基因組片段，快速獲得完整外顯子區域信息，從而加速科研新發現。