《細胞》：細胞自噬與腫瘤關系研究獲進展

日期：2011-10-12 08:47:30

近日來自中國科學院上海有機化學研究所、美國哈佛大學醫學院、北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員通過系列實驗，揭示了自噬相關蛋白Beclin 1對p53蛋白水平的調控作用和相關分子機制，為進一步深入了解自噬與腫瘤發生之間的關系提供了重要信息。這一研究成果在線發表在9月30日的《細胞》（Cell）雜志上。

來自美國哈佛大學醫學院的袁鈞英教授和中國科學院上海有機化學研究所馬大為研究員為這篇文章的共同通訊作者。袁鈞英教授是著名的華人科學家，與施一公，饒毅等齊名。她一直從事細胞死亡的相關研究，2005年發現了一種細胞非調亡性的程序性死亡，英文稱為necroptosis，是國際權威之一。她還獲得了美國衛生研究所（NIH）頒發了的NIH主任先驅獎（Director"s Pioneer Award）。2000年起任哈佛大學醫學院終身教授，2004年被復旦大學國家重點實驗室管理委員會批準為遺傳工程國家重點實驗室海外客座教授。

細胞自噬（autophagy）是繼細胞凋亡（apoptosis）后，生命科學領域的又一熱門研究方向。文獻數量在近年來呈爆炸式增長，在2006年以前相關文獻大約1500條，而從2007年到2010年9月短短三年文獻宣布量即到達大約4400條。自噬是由 Ashford 和Porter 在1962 年發現細胞內有“自己吃自己”的現象后提出的，是指從粗面內質網的無核糖體附著區脫落的雙層膜包裹部分胞質和細胞內需降解的細胞器、蛋白質等成分形成自噬體（autophagosome），并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內容物，以實現細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新的一個分解代謝過程。自噬作為一種進化上非常古老和保守的代謝途徑，參與調節細胞物質的合成，降解和重新利用之間的代謝平衡，影響參與到生物生命過程的方方面面。

在細胞自噬研究中，與腫瘤的關系是一大重點。目前不少實驗室聚焦于細胞水平和分子水平自噬系統變化與腫瘤發生發展相關性的研究。Beclin 1基因是第一個確認的哺乳動物自噬基因，也是第一個確認在自噬的溶酶體降解途徑中起腫瘤抑制作用的基因。有研究報道Beclin 1基因缺陷可導致多種惡性腫瘤的發生，然而科學家們對于其分子信號機制并不是很清楚。

在這篇文章中，研究人員利用高通量篩選技術發現了一種有效的自噬小分子抑制劑spautin-1。他們證實spautin-1可通過抑制泛素特異性肽酶USP10 和USP13對Beclin1的去泛素化作用，促使Beclin 1和Vps34復合物降解，從而抑制細胞發生自噬。隨后在更深入的USP10 、USP13與Beclin1的相互作用分子機制研究中，研究人員驚奇地發現它們之間并非僅存在USP10 和USP13對Beclin1的去泛素化作用，Beclin1亦可轉而影響USP10 和USP13的去泛素化活性，從而對p53蛋白水平進行調控。