新發(fā)現(xiàn)RNA分子可使癌細胞恢復對抗癌藥的敏感性

日期：2011-09-29 08:32:53

找到克服癌癥的方法，是人類基因組計劃帶給人們最大的希望之一。理論上，只要找到出錯的基因，就能研發(fā)出針對它的特定藥物。事實上，這些期望正在被逐步實現(xiàn)。就在上個月美國食品藥品管理局批準了一種名為Xalkori（通用名：克里唑蒂尼）的新藥上市，用于治療非小細胞肺癌（最常見的一種肺癌）。Xalkori能夠抑制由編碼信號分子間變性淋巴瘤激酶基因的突變體所導致的癌細胞的增長。3-5%的肺癌患者體內存在這種突變。臨床試驗中，大約一半受試者在服過此藥后體內癌細胞數(shù)量顯著減少。

但問題是Xalkori對病情的緩解作用持續(xù)時間不長。一般來說，持續(xù)服藥一年后患者將產生抗藥性，體內癌細胞恢復增長導致病情惡化。這是一代代利用基因組學開發(fā)出的藥物共同的治療效果變化模式，最終都只能短暫地緩解病情。其機制可能是，癌細胞會不斷地產生新的突變體，最終其中的某個突變體編碼產生了使藥物作用失效的蛋白分子。研究人員正致力于找出對付這種機制的辦法。

來自荷蘭癌癥研究所的勒內.伯納茲博士便是其中一位。9月18日，他在舊金山一個由美國癌癥研究協(xié)會組織的研討會上宣布，發(fā)現(xiàn)了使癌細胞恢復對Xalkori敏感性的方法。然而比這更具意義的是，此種方法的原理，同樣適用于打破其他多種由于產生抗藥性而導致其療效減退的抗癌藥物所遭遇的瓶頸。

攻克癌癥的困難之一，是致癌突變通常都隱藏在其他眾多非致癌突變之中，而正規(guī)的DNA測序不能檢測區(qū)別出兩者的不同。不過現(xiàn)在，伯納茲博士稱，利用一種叫做短發(fā)夾RNA的分子，他找到了區(qū)別二者的方法。

RNA是一種類似于DNA的分子，但是其分子量比DNA小得多。它的職能之一是充當信使將遺傳信息從細胞核運送至制造蛋白質的機器——核糖體。每一個信使RNA都是由雙螺旋DNA的一個單鏈編碼轉錄而成。雙鏈RNA只存在于病毒體內。哺乳動物細胞只能正常識別單鏈RNA，如果發(fā)現(xiàn)雙鏈RNA就會迅速將其銷毀，以保護機體免受病毒感染。

機體對雙鏈RNA的排斥性意味著可以利用短發(fā)卡RNA破壞信使RNA，從而阻斷相應基因的信號傳遞。問題的關鍵是設計出合適的發(fā)卡結構，其遺傳序列必須與其替代的DNA序列一致，才能迅速準確地結合其編碼的RNA成為雙鏈RNA分子。利用DNA合成技術很容易完成這項任務。因此，伯納茲博士對2000個基因的信使RNA進行一一實驗，以確認與產生Xalkori抗藥性有關的基因是否存在其中、是具體的哪一個。

實際上，伯納茲博士最后確認了三個。一個是Mediator-12(MED 12)，即控制基因轉錄成信使RNA的中介體復合物亞基12基因，其他兩個是幫助維護持染色體結構的基因。可以推斷，針對Xalkori的抗藥性是由于這三個基因中的一個或多個發(fā)生了突變導致的結果。

這個發(fā)現(xiàn)十分有趣，但是對治療患者沒有直接幫助。伯納茲博士與同事們接下來所做的工作正符合這個目的。他們嘗試尋找能夠攔截MED12基因的信使RNA從而恢復細胞對Xalkori敏感性的發(fā)夾結構，并取得了成功。TGF beta-R2是一種存在于細胞表面的蛋白質受體，只要破壞編碼這種受體DNA的信使RNA，就能消除細胞對Xalkori的抗藥性。此外，設計藥物針對同樣的抗藥細胞，使其表面的TGF beta受體被藥物屏蔽，也會得到相同的實驗結果，即使這種藥物本身并沒有阻止癌細胞增長的療效。

伯納茲博士認為，通過MED12基因他找出了一個對于細胞產生抗藥性十分關鍵的路徑。伯納茲博士的研究組同事在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，干擾MED12基因的信使RNA會導致產生對多種藥物的抗藥性，包括用于治療肺癌的藥物易瑞沙（Iressa）和特羅凱（Tarceva）、黑色素瘤藥物左博拉（Zelboraf）以及腎癌和肝癌藥物多吉美（Nexavar）。如果這項實驗結果在人體內也得到證實，TGF beta受體抑制劑將被用來延長多種藥物的使用壽命。

伯納茲博士的研究工作只是這個領域的先頭部隊，同期至少還有其他三組人也在利用短發(fā)卡RNA朝相同方向進行腫瘤研究。其中，由威廉姆.哈恩帶領的波斯頓法波癌癥研究院研究小組，已經發(fā)現(xiàn)可能對卵巢癌發(fā)生過程十分重要的分子鏈。將實驗室發(fā)現(xiàn)的成果運用到實際治療中是一個冗長而乏味的過程，其中伴隨著無數(shù)次失敗。而伯納茲博士的研究工作的決定性意義是，短發(fā)卡RNA正像人類基因組計劃承諾的那樣，找到了問題的突破點。