TrkB受體囊泡運(yùn)輸機(jī)制研究獲進(jìn)展

日期：2011-08-24 08:37:47

神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員BDNF是調(diào)控高等動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育與穩(wěn)態(tài)的重要信號(hào)分子，通過結(jié)合神經(jīng)元細(xì)胞膜表面受體TrkB調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)育、分化、功能維持以及突觸可塑性。BDNF結(jié)合誘導(dǎo)TrkB形成二聚體并發(fā)生自體磷酸化，其磷酸化位點(diǎn)將募集下游效應(yīng)因子，從而激活下游信號(hào)通路。BDNF-TrkB信號(hào)復(fù)合體通過細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞，繼而形成運(yùn)輸囊泡并繼續(xù)調(diào)控多條信號(hào)通路。借助于PC12培養(yǎng)細(xì)胞系中的研究，研究人員已經(jīng)初步闡明了主要作用于外周感覺神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF及其受體TrkA的囊泡運(yùn)輸調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制。然而，由于對(duì)于中樞神經(jīng)元的研究缺乏相應(yīng)的培養(yǎng)細(xì)胞模型，BDNF-TrkB信號(hào)囊泡運(yùn)輸對(duì)下游信號(hào)通路進(jìn)行時(shí)空特異性調(diào)節(jié)的分子細(xì)胞機(jī)制尚未闡明。

中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所分子發(fā)育中心劉佳佳實(shí)驗(yàn)室在對(duì)一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)特異表達(dá)的新穎膜蛋白retrolinkin的功能研究中發(fā)現(xiàn)，在小鼠海馬神經(jīng)元中敲降該基因?qū)е律窠?jīng)樹突生長不良。繼而發(fā)現(xiàn)，敲降retrolinkin或它的互作蛋白endophilin A1均可阻斷BDNF誘導(dǎo)的樹突發(fā)育。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，BDNF-TrkB的內(nèi)吞需要retrolinkin活性。通過一系列細(xì)胞生物學(xué)及生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，劉佳佳實(shí)驗(yàn)室證明，被BDNF活化的TrkB受體(pTrk)內(nèi)吞囊泡經(jīng)由retrolinkin介導(dǎo)的APPL1囊泡運(yùn)輸途徑形成具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性的early endosome。retrolinkin將endophilin A1募集到pTrk信號(hào)囊泡上，而MAPK家族成員ERK在early endosome上的快速激活依賴于retrolinkin和endophilin A1介導(dǎo)的pTrk內(nèi)吞運(yùn)輸途徑。與之對(duì)照的是，無論ERK的持續(xù)性激活或另外兩條BDNF-TrkB調(diào)控的信號(hào)通路Akt及pLCg都不依賴于retrolinkin和endophilin A1。

這些發(fā)現(xiàn)揭示了在中樞神經(jīng)元樹突中存在一條可以特異性調(diào)控ERK快速激活的BDNF-TrkB囊泡運(yùn)輸途徑。

該項(xiàng)研究成果于8月17日在線發(fā)表于美國細(xì)胞生物學(xué)會(huì)會(huì)刊《細(xì)胞分子生物學(xué)》（Molecular Biology of the Cell）。劉佳佳實(shí)驗(yàn)室博士研究生付秀萍為該論文的第一作者，該研究得到了中國科學(xué)院、科技部和國家自然科學(xué)基金委的資助。