解析致病機制

日期：2011-08-10 08:23:54

近日著名華人學者、美國北卡羅來納大學熊躍教授在國際著名生物學期刊《分子細胞》（Molecular cell）上發表了題為“X-Linked Mental Retardation Gene CUL4B Targets Ubiquitylation of H3K4 Methyltransferase Component WDR5 and Regulates Neuronal Gene Expression”的研究論文，解析了CUL4B基因突變相關的人類X連鎖智力障礙（X-linked mental retardation ，XLMR）的分子及信號機制。

熊躍教授早年畢業于復旦大學生物系，后赴美國羅徹斯特大學及美國冷泉港實驗室攻讀博士學位，1993年受聘于美國北卡羅來納大學，2003年被北卡大學提升為正教授，2005年被北卡大學授予(William R. Kenan)教授稱號。曾獲北卡大學“Jefferson-Pilot獎”，“美國癌癥協會青年研究人員獎”，“Pew學者獎”，“美國國防部乳腺癌研究職業發展獎”，“美國癌癥研究協會Gertrude B. Elion研究獎”以及北卡大學“Hettleman學者成就獎”。研究領域為細胞周期、腫瘤抑制、動物模式,蛋白泛素化。在Science，Cancer Res等國際頂級學術期刊發表百余篇論文。

智力發育障礙（mental retardation），又稱為精神發育不全或弱智，是兒童期最常見的神經系統疾病之一。引起智力障礙的原因可以是遺傳性的，如多基因或單基因突變；也可以是非遺傳性的，如神經系統感染，藥物濫用，或腦損傷。其主要癥狀是智力發育遲緩，適應能力低下，注意力不集中等。由于其病因復雜，缺少有效治療和預防方法，嚴重影響著人口素質，是醫學領域中最重要有待解決的難題之一。X性染色體連鎖的基因功能缺陷是智力發育遲緩是智力發育遲緩的主要病因。目前已鑒定出一些與智力障礙相關的基因，例如CUL4B基因突變被證實與X連鎖智力低下綜合征密切相關。然而目前對于這一基因突變如何導致智力障礙的分子機理尚不明確。

CUL4B屬于CULLIN基因家族，該家族成員是泛素/蛋白酶體系統中的關鍵成員－泛素蛋白連接酶(Ubiquitin Ligase ,E3)的重要組成部分。在這篇文章中，熊躍研究小組證實在細胞核中CUL4B結合到組蛋白H3K4甲基轉移酶復合物的核心亞基WDR5促使WDR5泛素化和降解。當研究人員敲除細胞中的CUL4B基因時發現神經元基因啟動子區WDR5 以及三甲基化(trimethylated)組蛋白H3賴氨酸4(H3K4me3)富集增多，促使這些基因表達增高。此外，研究人員還證實CUL4B缺失可抑制PC12神經內分泌細胞軸突向外生長，當他們進而去除WRD5時發現這一效應獲得了逆轉。在接下來的實驗中，研究人員證實CUL4B基因突變導致生成了不穩定的CUL4B蛋白，使其維持PC12細胞軸突向外生長的功能受損，從而導致了XLMR的發生。

新研究結果證實了WDR5是CUL4B在調控神經基因表達過程中的一個關鍵底物，表明表觀遺傳學改變是導致CUL4B相關的XLMR的一個普遍的致病機制。