細(xì)胞Hippo信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控機(jī)制綜述

日期：2011-08-05 08:18:03

近日來(lái)自浙江大學(xué)生命研究院的管坤良教授、趙斌教授及加州大學(xué)圣地亞哥分校的Karen Tumaneng教授聯(lián)合在國(guó)際著名期刊《自然—細(xì)胞生物學(xué)》（Nature cell biology）上發(fā)表了題為“The Hippo pathway in organ size control, tissue regeneration and stem cell self-renewal”的綜述性文章。

這篇文章的通訊作者是浙江大學(xué)生命研究院管坤良教授，其早年畢業(yè)于杭州大學(xué)，現(xiàn)任職為美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）藥學(xué)系教授，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院兼職教授、共同院長(zhǎng)，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院基因組研究所和分子細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室兼職杰出PI。管坤良教授長(zhǎng)期以來(lái)主要從事細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控、腫瘤生物學(xué)以及神經(jīng)生物學(xué)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等方面的研究。以其突出的科研成果曾榮獲美國(guó)“麥克阿瑟天才獎(jiǎng)”、MacArthur基金頒發(fā)的MacArthur大獎(jiǎng)、美國(guó)生物化學(xué)和分子生物學(xué)學(xué)會(huì)“青年科學(xué)家獎(jiǎng)”和北美華人生物學(xué)會(huì)“青年科學(xué)獎(jiǎng)”等，多次在 Cell, Nature, Science, Genes & Development, Nature Cell Biology 等國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文。

生物體中組織器官大小和體積的調(diào)控一直是生物學(xué)研究的最基本的問(wèn)題之一。Hippo信號(hào)通路是一條細(xì)胞抑制生長(zhǎng)性信號(hào)通路，在進(jìn)化過(guò)程中非常保守，多細(xì)胞動(dòng)物果蠅、小鼠、哺乳動(dòng)物中都存在Hippo信號(hào)通路。最早研究人員在果蠅中發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)傳導(dǎo)路徑是調(diào)節(jié)細(xì)胞大小和器官體積的主要信號(hào)通路。之后研究人員證實(shí)Hippo信號(hào)通路具有高度保守型，果蠅中Hippo信號(hào)通路的成員都能在高等生物中找到對(duì)應(yīng)的同源物。在哺乳動(dòng)物中，Hippo信號(hào)通路上游的膜蛋白受體感受到胞外的生長(zhǎng)抑制信號(hào)后，經(jīng)過(guò)一系列激酶復(fù)合物的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終將磷酸化下游的效應(yīng)因子YAP。磷酸化的YAP與細(xì)胞骨架蛋白相互作用，被滯留在胞質(zhì)內(nèi)，不能進(jìn)入細(xì)胞核行使其轉(zhuǎn)錄激活功能，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)器官大小和體積的調(diào)控。此外，近年來(lái)的研究證實(shí)Hippo信號(hào)傳導(dǎo)通路還在癌癥發(fā)生、組織再生以及干細(xì)胞的功能調(diào)控上發(fā)揮重要的作用。

在這篇綜述性文章中，管坤良教授等基于其課題組的相關(guān)系列成果，結(jié)合近年來(lái)在相關(guān)領(lǐng)域的研究成果和最新進(jìn)展，系統(tǒng)綜述了Hippo信號(hào)傳導(dǎo)通路組成及調(diào)控機(jī)制，并重點(diǎn)對(duì)器官大小和組織再生調(diào)控過(guò)程中細(xì)胞極性蛋白和細(xì)胞粘附蛋白對(duì)Hippo信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響及機(jī)制進(jìn)行了綜述和探討。

近年來(lái)關(guān)于Hippo信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究十分活躍，處于國(guó)際科技發(fā)展的前沿。浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的多個(gè)課題組對(duì)于調(diào)控Hippo信號(hào)傳導(dǎo)通路同時(shí)在展開(kāi)深入性的研究。不久前浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院的黃俊教授在對(duì)hippo信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白：YAP1的研究中取得突破性進(jìn)展。研究人員克隆出了兩個(gè)YAP1結(jié)合蛋白AMOTL1和AMOTL2，并發(fā)現(xiàn)它們通過(guò)影響YAP1的核質(zhì)穿梭副調(diào)控YAP的功能。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在MCF10A細(xì)胞中降低AMOTL2的表達(dá)能夠促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化（EMT），而這一表型恰好與YAP1在該細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)的表型一致。這一研究成果發(fā)表在美國(guó)生化與分子生物學(xué)學(xué)會(huì)主辦的JBC雜志上。