蛋白研究新成果

日期：2011-07-19 08:43:41

近日來自上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的研究人員在新研究中闡明了異常谷氨酰胺延伸的亨廷頓蛋白和mRNA剪接因子HYPA相互作用的結構基礎和生物學效應。相關研究論文于2011年7月15日發表在國際學術期刊《生物化學雜志》（The Journal of Biological Chemistry，JBC）上。

領導這一研究的是上海生科院生物化學與細胞生物學研究所胡紅雨研究員，其研究組主要研究方向是蛋白質錯誤折疊、淀粉樣積聚和降解作用的分子機制及與神經退行性疾病的關系。

亨廷頓舞蹈癥是一種常染色體顯性神經組織退行性疾病。患者的癥狀包括運動、認知以及記憶功能的喪失。亨廷頓舞蹈癥是由huntingtin基因的CAG三核苷酸重復序列延伸引起的。至今所發現的多聚谷氨酰胺類神經退行性疾病有九類，其中亨廷頓舞蹈癥的研究最多。已知的致病原因包括轉錄異常，泛素降解系統功能削弱，線粒體代謝紊亂等。目前已經鑒定出與亨廷頓蛋白相互作用的蛋白質有上百種，其中一類為mRNA剪接因子，這類蛋白質和異常亨廷頓蛋白的相互作用方式及其所引起的生物學效應還不清楚。

HYPA 蛋白是mRNA剪接小體U1復合物中的一員，它含有兩個WW結構域，這類結構域主要識別蛋白質的多聚脯氨酸豐富區。而亨廷頓蛋白的N端含有一段約40個殘基的脯氨酸豐富區。博士生江亞軍等人在該課題組以前研究工作對于亨廷頓蛋白與SH3或WW結構域相互作用的基礎上 (Gao-YG, et al., Structure, 2006, 14: 1755-1765）, 利用NMR結構生物學、分子生物學和細胞生物學等方法研究表明亨廷頓蛋白的脯氨酸豐富區與HYPA蛋白的雙WW結構域相互作用依賴于多聚谷氨酰胺的長度，且兩個WW結構域具有協同作用的效應。在細胞中，HYPA蛋白選擇性地與谷氨酰胺延伸的亨廷頓蛋白相互作用，而不與正常的亨廷頓蛋白相互作用。因此，HYPA蛋白被滯留在細胞質中，從而影響了其在前體mRNA剪切過程中發揮的作用，使細胞核內前體mRNA剪切效率大大降低，選著性剪接的模式也發生了改變。該研究提示這可能是新發現的亨廷頓舞蹈癥的另一種發病機制。

該項研究工作是與北京國家生物醫學分析中心顏賢忠課題組合作完成的。得到了國家科技部、基金委、中國科學院的經費支持。

此外，近期來自美國佛羅里達中央大學Ella Bossy-Wetzel教授領導的一個研究小組在對亨廷頓氏舞蹈癥的研究中也獲得了突破性的發現，研究人員在對患者的皮膚細胞及死后腦組織樣本進行檢測時發現了在亨廷頓氏舞蹈病發病過程中起關鍵性作用的蛋白，新研究發現將幫助科學家們更深入了解亨廷頓氏舞蹈病的發病機制，并為亨廷頓氏舞蹈病患者的治療帶來了新希望。這一研究論文發布《自然醫學》（Nature Medicine）雜志上。