揭示鐵代謝關(guān)鍵因子
日期：2011-06-30 08:51:05
文章的通訊作者是來自中科院營(yíng)養(yǎng)研究所的王福俤研究員，其領(lǐng)導(dǎo)的課題組近年來主要從事微量元素鋅和鐵的穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)理研究，并先后取得了一系列的重要發(fā)現(xiàn)。2007年其在在《Nature Genetics》上發(fā)表的一篇研究論文中首次證實(shí)Mon1a是鐵代謝調(diào)控新基因。2009年王福俤博士研究組與美國(guó)密歇根大學(xué)的Haoxing Xu博士、波士頓兒童醫(yī)院以及瑞典Linkoping大學(xué)的科學(xué)家合作，首次證明了TRPML1是一種二價(jià)鐵離子(Fe 2+ )通道。這一研究成果發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。
機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)代謝具有非常復(fù)雜而緊密的調(diào)控體系，在正常生理狀態(tài)下，約5%的鐵由腸道吸收滿足人體日常生理需要，95%的鐵來源于巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬裂解衰老的紅細(xì)胞，然后將解離出的鐵離子泵回血液中被再利用(Iron Recycling)。前期研究發(fā)現(xiàn)Fpn1在巨噬細(xì)胞表達(dá)并可能參與細(xì)胞鐵外排過程。Fpn1突變可以引發(fā)以器官鐵蓄積為主要癥狀的人類遺傳病--血色病，晚期多伴有肝硬化、糖尿病等并發(fā)癥，但Fpn1在巨噬細(xì)胞參與鐵穩(wěn)態(tài)代謝中的分子機(jī)制目前還不十分清楚。
在新文章中，博士研究生張竹珍等在王福俤研究員指導(dǎo)下用LysM-cre與F4/80-cre小鼠與Fpn1-floxed小鼠雜交，制備了兩種巨噬細(xì)胞Fpn1條件性敲除小鼠模型。在正常飼料飼養(yǎng)時(shí)，巨噬細(xì)胞Fpn1敲除小鼠表現(xiàn)出輕度貧血與肝臟、脾臟及骨髓巨噬細(xì)胞輕度鐵累積的復(fù)雜表型；在注射葡聚糖鐵或苯肼誘導(dǎo)溶血性貧血的實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)pn1敲除小鼠巨噬細(xì)胞中累積了更多的鐵離子；在缺鐵飼料飼養(yǎng)時(shí)，F(xiàn)pn1敲除小鼠表現(xiàn)為更嚴(yán)重的貧血表型，脾臟和肝臟鐵水平與對(duì)照小鼠差異加大，提示Fpn1敲除后巨噬細(xì)胞鐵動(dòng)員受阻，同時(shí)還提示在正常飼料飼養(yǎng)的Fpn1敲除小鼠，腸道鐵吸收起到了一定的代償作用。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞Fpn1缺失可導(dǎo)致小鼠炎癥刺激細(xì)胞因子分泌異常，并最終證實(shí)是Fpn1外排細(xì)胞鐵異常而影響了巨噬細(xì)胞免疫功能。
本論文首次在小鼠體內(nèi)提供了巨噬細(xì)胞中Fpn1是具有外排鐵離子以及參與免疫功能的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，該研究為深入理解巨噬細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控分子機(jī)制提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，為炎癥感染以及鐵代謝失衡相關(guān)疾病防治提供了重要理論依據(jù)。
該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部“973”、中國(guó)科學(xué)院“百人計(jì)劃”及上海市科委經(jīng)費(fèi)支持。
