研究破譯腫瘤關(guān)鍵蛋白新作用機制
日期：2011-06-14 08:05:20
近日來自美國達(dá)納—法爾博癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的科學(xué)家們在新研究中發(fā)現(xiàn)了腫瘤關(guān)鍵蛋白cyclin D1的新作用機制，這一研究發(fā)現(xiàn)為開發(fā)出高效的廣譜腫瘤放射性治療策略指明了新方向。相關(guān)研究論文發(fā)布在6月9日的《自然》（Nature）雜志上。
cyclin D1是一種重要的致癌基因，過去的研究證實在乳腺癌、結(jié)腸癌、淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌等多種癌癥類型中均有cyclin D1的高水平表達(dá)。正常情況下Cyclin D1作為細(xì)胞周期限速的控制因子，對細(xì)胞生長進行調(diào)控。當(dāng)cyclin D1發(fā)生突變或是受到外源生長信號過度激活時，便會導(dǎo)致細(xì)胞周期失控以及細(xì)胞異常增殖。在新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)cyclin D1在腫瘤治療耐受中發(fā)揮了重要的作用。cyclin D1參與幫助癌細(xì)胞快速修復(fù)了放射治療引起的DNA損傷，從而導(dǎo)致了治療耐受。
“新研究發(fā)現(xiàn)表明靶向降低癌細(xì)胞中的cyclin D1水平，將有助于增加癌細(xì)胞對一些抗癌藥物及放射治療的敏感性，”文章的資深作者、達(dá)納—法爾博癌癥研究所遺傳學(xué)教授Piotr Sicinski說。
“這是研究人員首次證實細(xì)胞周期蛋白直接參與了DNA修復(fù)，”文章的首作者Siwanon Jirawatnotai博士說：“如果我們能夠據(jù)此開發(fā)出靶向性抑制cyclin D1的新策略，或?qū)⒋蟠蟾纳贫喾N癌癥的治療效應(yīng)。”
為了揭示cyclin D1在人類癌細(xì)胞中的詳細(xì)作用機制，Jirawatnotai在四種癌細(xì)胞中分離出cyclin D1蛋白，并篩查了與之發(fā)生相互作用的蛋白。通過一系列實驗，研究人員篩選出了132個互作蛋白，其中大部分與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)。然而讓研究人員感到意外地是，他們發(fā)現(xiàn)cyclin D1結(jié)合到了一群DNA修復(fù)蛋白上，其中最重要的就是RAD51蛋白。過去的研究證實RAD51蛋白在DNA損傷后的修復(fù)過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。在隨后的試驗中，研究人員證實cyclin D1與RAD51一起被招募到了DNA的損傷位點。
“這是一個令我們感到驚喜的發(fā)現(xiàn)，”Jirawatnotai說：“研究結(jié)果表明除了細(xì)胞周期調(diào)控，cyclin D1還具有另一個功能即參與損傷DNA的修復(fù)，”在另一組實驗中， Jirawatnotai利用RNA干擾(RNAi)技術(shù)顯著降低癌細(xì)胞中的cyclin D1水平，他發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的DNA修復(fù)能力與cyclin D1呈現(xiàn)了密切的相關(guān)性。在小鼠實驗中，研究人員證實相對于過表達(dá)cyclin D1的癌細(xì)胞，cyclin D1水平受到抑制的癌細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)后生成的腫瘤對放射更敏感。
一直以來，科學(xué)家們都認(rèn)為cyclin D1主要的作用是促使癌細(xì)胞增殖。因而目前在臨床試驗中運用的cyclin D1靶向化合物都是針對性抑制癌細(xì)胞增殖。新研究結(jié)果表明靶向cyclin D1有可能能夠提高人類腫瘤對放射的敏感性。這一研究發(fā)現(xiàn)或?qū)⑼苿娱_發(fā)出更多的cyclin D1靶向藥物提高腫瘤治療效應(yīng)。
