重編程細(xì)胞同源移植也會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)
日期：2011-05-19 08:21:32
來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員在5月13日《自然》（Nature）雜志上發(fā)表的一篇文章中稱(chēng)他們?cè)谛∈笾凶C實(shí)將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）分化生成的多種組織移植至動(dòng)物體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生快速的免疫排斥反應(yīng)，即便iPSCs的起源細(xì)胞來(lái)自于移植小鼠本身。一直以來(lái)，大多數(shù)科學(xué)家們都認(rèn)為來(lái)自于個(gè)人自身組織的重編程細(xì)胞能夠被安全地移植到同一個(gè)體體內(nèi)并能避免排斥反應(yīng)。這一研究結(jié)果或?qū)?duì)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域造成巨大的震動(dòng)。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是加州大學(xué)圣地亞哥分校的徐洋（Yang Xu）教授，其1989年畢業(yè)于武漢大學(xué)，之后赴美求學(xué)，獲得哈佛大學(xué)的博士學(xué)位，并在麻省理工學(xué)院完成博士后的研究工作，目前任加州大學(xué)圣地亞哥分校生物系終身正教授，以及國(guó)家自然科學(xué)基金海外評(píng)委。
“這是一個(gè)令人驚訝的研究發(fā)現(xiàn)，它或?qū)⑴まD(zhuǎn)整個(gè)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究工作，”英國(guó)牛津大學(xué)的免疫學(xué)家和干細(xì)胞生物學(xué)家Paul Fairchild發(fā)表評(píng)論說(shuō)。
在這篇文章中，徐洋的研究團(tuán)隊(duì)將小鼠的胚胎干細(xì)胞和小鼠iPS細(xì)胞移植到了提供起源細(xì)胞的小鼠體內(nèi)。研究人員發(fā)現(xiàn)移植的胚胎干細(xì)胞在小鼠體內(nèi)形成了畸胎瘤。然而相比之下，由于受到宿主免疫系統(tǒng)的免疫攻擊或免疫排斥，大部分的iPS細(xì)胞未能在小鼠體內(nèi)形成畸胎瘤。
“科學(xué)家們?cè)酒谕軐?lái)源患者自身的iPS細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，這一研究論文的結(jié)果表明一切可能并非如此。”耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家Nissim Benvenisty說(shuō)。
研究人員發(fā)現(xiàn)相對(duì)于胚胎干細(xì)胞形成的畸胎瘤，由iPS形成的畸胎瘤中的某些基因呈高水平表達(dá)。其中的Zg16及 Hormad1兩個(gè)基因的異常表達(dá)可直接導(dǎo)致遭受特異的免疫攻擊。徐洋表示這些基因在正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài)直至胚胎開(kāi)始對(duì)自身組織形成免疫耐受為止，如此就能確保它們不會(huì)被宿主所識(shí)別。而iPS的重編程程序有可能改變了這些基因的正常表達(dá)。
然而徐洋的研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于iPS研究領(lǐng)域的科研人員而言未必是悲慘的消息。
長(zhǎng)久以來(lái)，科學(xué)家們?cè)陂_(kāi)展iPS研究的過(guò)程中把iPS衍生獲得的終末分化細(xì)胞例如神經(jīng)細(xì)胞或心肌細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)，證實(shí)它們不會(huì)引起免疫排斥（但事實(shí)上其中的大部分實(shí)驗(yàn)都是在缺乏功能性免疫系統(tǒng)的小鼠上開(kāi)展的）。并且科學(xué)家們?cè)谠O(shè)計(jì)治療方案時(shí)大多是提出每次將一種由患者自身皮膚細(xì)胞生成的分化細(xì)胞移植回患者體內(nèi)，而非畸胎瘤中混雜的多種分化細(xì)胞。
徐洋及其他的研究人員并不清楚純化的iPS衍生分化細(xì)胞是否會(huì)受到免疫排斥，或是這一類(lèi)問(wèn)題是否僅特異地存在于未分化細(xì)胞中。
“徐洋的研究還并不能完全地反映臨床情況，”Fairchild說(shuō)。
Fairchild指出在徐洋的研究中采用的iPS細(xì)胞來(lái)源于胚胎皮膚細(xì)胞，而非成人皮膚細(xì)胞。或許相對(duì)于成體細(xì)胞，不成熟的皮膚細(xì)胞更有可能啟動(dòng)免疫反應(yīng)。此外他還補(bǔ)充道目前尚不清楚畸胎瘤中哪種細(xì)胞引起了免疫排斥，以及人類(lèi)細(xì)胞是否會(huì)以相同的方式產(chǎn)生反應(yīng)。Fairchild認(rèn)為徐洋的論文有可能使整個(gè)再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域蒙上不必要的陰影。
斯坦福大學(xué)的移植生物學(xué)家Joseph Wu也認(rèn)為這一論文或有可能引發(fā)科學(xué)界對(duì)于iPS細(xì)胞源性患者特異性移植產(chǎn)生更多的監(jiān)管憂慮。
近期在這一頂級(jí)期刊上接二連三地發(fā)表了一系列的研究論文指出相對(duì)于胚胎干細(xì)胞，iPS細(xì)胞或許包含著更多的遺傳缺陷。美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)在今年三月馬里蘭州貝塞斯達(dá)的會(huì)議上聆聽(tīng)了科學(xué)家們對(duì)于iPS細(xì)胞中遺傳變異的關(guān)注。
徐洋認(rèn)為公司并不會(huì)對(duì)開(kāi)發(fā)患者特異性iPS治療產(chǎn)生興趣，而他們更有可能將焦點(diǎn)關(guān)注在可在大多數(shù)人中運(yùn)用的細(xì)胞治療上，因?yàn)檫@種療法均需要抑制患者的免疫系統(tǒng)即可。
“這些研究發(fā)現(xiàn)的整體意義在于促使人們開(kāi)展更多的研究工作去檢測(cè)iPS細(xì)胞是否具有免疫豁免特性，”徐洋說(shuō)。
徐洋表示在接下來(lái)的研究中他的研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步檢測(cè)確定畸胎瘤中的哪一類(lèi)特異細(xì)胞在何種條件下啟動(dòng)了免疫排斥。研究人員利用兩種不同的方法來(lái)生成iPS細(xì)胞，他們證實(shí)這兩種細(xì)胞在啟動(dòng)免疫排斥上只顯示了輕微的差異，這或許表明重編程的方法對(duì)于避免免疫排斥可起到微調(diào)的作用。
“我們認(rèn)為iPS技術(shù)還需要進(jìn)一步地改良以盡量減小iPS細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞之間的差異，從而確保iPS細(xì)胞能夠運(yùn)用到人類(lèi)疾病治療中去，”徐洋說(shuō)。
