重編程細胞同源移植也會發生排斥反應

日期：2011-05-18 08:04:09

來自加州大學圣地亞哥分校的研究人員在5月13日《自然》（Nature）雜志上發表的一篇文章中稱他們在小鼠中證實將誘導多能干細胞（iPSCs）分化生成的多種組織移植至動物體內會產生快速的免疫排斥反應，即便iPSCs的起源細胞來自于移植小鼠本身。一直以來，大多數科學家們都認為來自于個人自身組織的重編程細胞能夠被安全地移植到同一個體體內并能避免排斥反應。這一研究結果或將對再生醫學領域造成巨大的震動。

領導這一研究的是加州大學圣地亞哥分校的徐洋（Yang Xu）教授，其1989年畢業于武漢大學，之后赴美求學，獲得哈佛大學的博士學位，并在麻省理工學院完成博士后的研究工作，目前任加州大學圣地亞哥分校生物系終身正教授，以及國家自然科學基金海外評委。

“這是一個令人驚訝的研究發現，它或將扭轉整個再生醫學領域的研究工作，”英國牛津大學的免疫學家和干細胞生物學家Paul Fairchild發表評論說。

在這篇文章中，徐洋的研究團隊將小鼠的胚胎干細胞和小鼠iPS細胞移植到了提供起源細胞的小鼠體內。研究人員發現移植的胚胎干細胞在小鼠體內形成了畸胎瘤。然而相比之下，由于受到宿主免疫系統的免疫攻擊或免疫排斥，大部分的iPS細胞未能在小鼠體內形成畸胎瘤。

“科學家們原本期望能將來源患者自身的iPS細胞移植到患者體內，這一研究論文的結果表明一切可能并非如此。”耶路撒冷希伯來大學的干細胞生物學家Nissim Benvenisty說。

研究人員發現相對于胚胎干細胞形成的畸胎瘤，由iPS形成的畸胎瘤中的某些基因呈高水平表達。其中的Zg16及 Hormad1兩個基因的異常表達可直接導致遭受特異的免疫攻擊。徐洋表示這些基因在正常情況下處于關閉狀態直至胚胎開始對自身組織形成免疫耐受為止，如此就能確保它們不會被宿主所識別。而iPS的重編程程序有可能改變了這些基因的正常表達。

然而徐洋的研究發現對于iPS研究領域的科研人員而言未必是悲慘的消息。

長久以來，科學家們在開展iPS研究的過程中把iPS衍生獲得的終末分化細胞例如神經細胞或心肌細胞移植到小鼠體內，證實它們不會引起免疫排斥（但事實上其中的大部分實驗都是在缺乏功能性免疫系統的小鼠上開展的）。并且科學家們在設計治療方案時大多是提出每次將一種由患者自身皮膚細胞生成的分化細胞移植回患者體內，而非畸胎瘤中混雜的多種分化細胞。

徐洋及其他的研究人員并不清楚純化的iPS衍生分化細胞是否會受到免疫排斥，或是這一類問題是否僅特異地存在于未分化細胞中。

“徐洋的研究還并不能完全地反映臨床情況，”Fairchild說。

Fairchild指出在徐洋的研究中采用的iPS細胞來源于胚胎皮膚細胞，而非成人皮膚細胞。或許相對于成體細胞，不成熟的皮膚細胞更有可能啟動免疫反應。此外他還補充道目前尚不清楚畸胎瘤中哪種細胞引起了免疫排斥，以及人類細胞是否會以相同的方式產生反應。Fairchild認為徐洋的論文有可能使整個再生醫學領域蒙上不必要的陰影。

斯坦福大學的移植生物學家Joseph Wu也認為這一論文或有可能引發科學界對于iPS細胞源性患者特異性移植產生更多的監管憂慮。

近期在這一頂級期刊上接二連三地發表了一系列的研究論文指出相對于胚胎干細胞，iPS細胞或許包含著更多的遺傳缺陷。美國食品和藥物管理局(FDA)在今年三月馬里蘭州貝塞斯達的會議上聆聽了科學家們對于iPS細胞中遺傳變異的關注。

徐洋認為公司并不會對開發患者特異性iPS治療產生興趣，而他們更有可能將焦點關注在可在大多數人中運用的細胞治療上，因為這種療法均需要抑制患者的免疫系統即可。

“這些研究發現的整體意義在于促使人們開展更多的研究工作去檢測iPS細胞是否具有免疫豁免特性，”徐洋說。

徐洋表示在接下來的研究中他的研究團隊將進一步檢測確定畸胎瘤中的哪一類特異細胞在何種條件下啟動了免疫排斥。研究人員利用兩種不同的方法來生成iPS細胞，他們證實這兩種細胞在啟動免疫排斥上只顯示了輕微的差異，這或許表明重編程的方法對于避免免疫排斥可起到微調的作用。

“我們認為iPS技術還需要進一步地改良以盡量減小iPS細胞與胚胎干細胞之間的差異，從而確保iPS細胞能夠運用到人類疾病治療中去，”徐洋說。