科學(xué)家解析端粒酶作用機(jī)制
日期：2011-05-11 08:02:59
近日來自美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的癌癥研究人員在新研究中解析了端粒酶的作用機(jī)制，研究結(jié)果表明細(xì)胞中的端粒酶可通過兩種不同的方式合成修復(fù)染色體上的端粒：這取決于細(xì)胞是否正常分裂，或是否存在來自酶抑制作用的壓力。這一研究發(fā)現(xiàn)將推動科學(xué)家們開發(fā)出靶向性抑制端粒酶的抗癌新策略。相關(guān)研究論文發(fā)表在國際著名期刊《細(xì)胞》（Cell）旗下子刊《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）雜志上。
“這是我們在對端粒酶的機(jī)制研究中取得的一個重大研究成果，”論文的資深作者、德克薩斯大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)教授Woodring Wright說道：“我們的最終目標(biāo)是利用這些研究發(fā)現(xiàn)找到抑制端粒酶的新靶標(biāo)。”
眾所周知，在我們的染色體上有一個帽子，它的名字叫端粒（telomere）。它的作用是保持染色體的完整性。DNA每復(fù)制一次，端粒就縮短一點(diǎn)。當(dāng)端粒縮短至一定的長度時，細(xì)胞就會停止分裂甚至發(fā)生細(xì)胞死亡，因而被稱作細(xì)胞壽命的“有絲分裂鐘”。然而在某些癌細(xì)胞中，通過端粒酶不斷修復(fù)延長受損的端粒，防止端粒因細(xì)胞分裂而有所損耗，從而使得細(xì)胞獲得無限增殖分裂的能力。
盡管自1985年由Blackbun實(shí)驗室在四膜蟲細(xì)胞核提取物中首先發(fā)現(xiàn)并純化出端粒酶以來，端粒及端粒酶相關(guān)研究作為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)不斷取得突破性研究發(fā)現(xiàn)。大量研究表明端粒、端粒酶與細(xì)胞壽命直接相關(guān)，并證實(shí)端粒酶的激活和表達(dá)程度與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移也有十分密切的關(guān)系。然而直到現(xiàn)在科學(xué)家們對于端粒酶修復(fù)端粒促使癌細(xì)胞無限增殖分裂的具體機(jī)制仍了解甚少。
在新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在正常癌細(xì)胞生長條件下，細(xì)胞僅通過單個端粒酶分子作用合成修復(fù)端粒，每經(jīng)歷一次細(xì)胞分裂單個端粒酶分子就在端粒末端添加60個核苷酸。而當(dāng)研究人通過抑制端粒酶的方式人為縮短端粒時，他們發(fā)現(xiàn)有多個端粒酶分子在端粒末端發(fā)揮作用。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)一種稱為卡哈爾體（Cajal bodies）的細(xì)胞器對端粒酶的組裝起重要的作用。
端粒酶主要依靠兩種成分來實(shí)現(xiàn)其功能，一種名為端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的蛋白酶，另一種是作為模板的一小段RNA序列?！岸肆Ｃ钢灰@兩樣?xùn)|西就可以起作用，但是實(shí)際上如果僅僅將它們簡單地放到一起去，它們是不會組裝成功能結(jié)構(gòu)的，還需要一些其他的輔助作用。我們在研究中發(fā)現(xiàn)端粒酶在這些卡哈爾體中以某種方式完成了組裝，”Wright說。
Wright表示他們的最終目標(biāo)是利用這些研究發(fā)現(xiàn)研發(fā)出抑制端粒酶的新型藥物。目前Wright與德克薩斯大學(xué)細(xì)胞生物學(xué)系教授Jerry Shay以及著名生物技術(shù)公司Geron合作開發(fā)了一種阻斷端粒酶作用的新型化合物，將其命名為Imetelstat（又叫 GRN163L）。現(xiàn)在德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員正針對該化合物開展多種腫瘤治療的臨床試驗檢測。在接下來的研究中，德克薩斯大學(xué)的科學(xué)家們還計劃進(jìn)一步解析將端粒酶引導(dǎo)至端粒處的作用分子，以期開發(fā)出更多靶向性抑制端粒酶作用的新型抗癌藥物。
