研究首次揭示細(xì)菌抗生素耐藥化學(xué)機制

日期：2011-05-04 08:09:04

近日來自美國賓夕法尼亞州立大學(xué)化學(xué)系及生物化學(xué)和分子生物學(xué)系副教授Squire Booker領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在新研究中首次揭示了特異的菌株進(jìn)化形成抗生素耐藥性的詳細(xì)化學(xué)機制。新研究發(fā)現(xiàn)將推動科學(xué)家們開發(fā)出防治超級病菌感染的新型藥物。這一論文在線發(fā)表在4月28日的《科學(xué)》雜志上。

在這篇文章中，研究小組將研究焦點集中在了近期進(jìn)化的一種超級病菌生成的蛋白質(zhì)上。Booker解釋說早在數(shù)年前，遺傳研究證實松鼠葡萄球菌進(jìn)化生成了一種稱為Cfr的新基因。Cfr基因編碼蛋白在細(xì)菌形成抗生素耐藥性中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。隨后，研究人員又在金黃色葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)了相同的基因。金黃色葡萄球菌是寄居在人類鼻部和皮膚上的一種最常見的細(xì)菌類型，是目前多種抗生素耐藥性感染的主要原因。由于這一基因通常定位于移動的DNA元件中，因此它能夠輕易地從非人類病原體進(jìn)入到其他種類感染人類的細(xì)菌中。

“科學(xué)家們在美國、墨西哥、巴西、西班牙、意大利及愛爾蘭的金黃色葡萄球菌中均發(fā)現(xiàn)了這一基因，證實它能有效促使細(xì)菌對七種類型的抗生素產(chǎn)生耐受，”Booker說：“顯然，帶有這一基因的細(xì)菌有著不同的進(jìn)化利益。然而直到現(xiàn)在，科學(xué)家們對于這一基因編碼蛋白質(zhì)影響細(xì)菌基因結(jié)構(gòu)的詳細(xì)機制仍不十分清楚。”

為了解開這些細(xì)菌耐受抗生素的化學(xué)奧秘，Booker和他的研究小組針對Cfr蛋白的甲基化功能進(jìn)行了研究。所謂甲基化是指通過特異的甲基轉(zhuǎn)移酶催化作用，在某些蛋白質(zhì)或核酸的特殊位點添加一種分子標(biāo)記（甲基基團）的化學(xué)修飾過程。

在細(xì)菌中核糖體是合成生存必需的蛋白質(zhì)的重要大分子細(xì)胞器。多種抗生素都是通過結(jié)合到核糖體上，破壞其正常功能從而殺死細(xì)菌的。研究人員發(fā)現(xiàn)RlmN蛋白的甲基化作用可促使細(xì)菌核糖體發(fā)揮正常的功能。同時他們還證實Cfr蛋白具有與RlmN相同的功能，但兩種蛋白在核苷酸上添加甲基基團的位置卻完全不同。甲基化修飾阻斷了抗生素與核糖體的結(jié)合，破壞了抗生素對核糖體的效應(yīng)。“RlmN 和Cfr添加甲基基團的位點與常規(guī)的位點在化學(xué)上存在明顯的差別，這些位點用常規(guī)的化學(xué)方法通常無法進(jìn)行甲基化修飾，”Booker說：“我們對新發(fā)現(xiàn)感到非常的興奮，因為它代表了甲基化作用的一種全新化學(xué)機制。由此我們現(xiàn)在能清楚地了解某些細(xì)菌進(jìn)化形成抗生素耐受的相關(guān)機制。”

Booker表示下一階段他們將利用這一新發(fā)現(xiàn)設(shè)計出可與經(jīng)典抗生素結(jié)合作用的化合物。“現(xiàn)在我們了解了一些細(xì)菌耐受幾種抗生素的特殊機制，我們開始思考如何可以破壞這一過程從而確保抗生素正常發(fā)揮作用，”Booker說。