測序發現結核桿菌在潛伏期同樣突變頻繁

日期：2011-04-28 08:20:07

結核病也就是過去常說的癆病，是由結核桿菌感染引起的慢性傳染病。結核菌可能侵入人體全身各種器官，但主要侵犯肺臟，稱為肺結核病。潛伏期4～8周。其中80％發生在肺部，其他部位（頸淋巴、腦膜、腹膜、腸、皮膚、骨骼）也可繼發感染。

潛伏性結核感染是指宿主感染結核桿菌后，尚未發病的一種特殊狀態。活動性結核一般用不同的抗生素組合來治療。而潛伏性感染通常被認為不那么容易突變，因此常用一種稱為異煙肼（INH）的抗生素來治療。美國兒科學會認為，兒童和青少年的潛伏期肺結核應該實施每天使用異煙肼共9個月的治療計劃。

然而，近期發表在《Nature Genetics》上的一篇文章提示，耐藥性可能源于潛伏階段的結核桿菌。哈佛大學領導的研究小組對三十多個結核分枝桿菌分離株的基因組進行了測序。研究人員使用SNP數據來測定不同感染階段的突變率，他們發現，每個條件下的突變水平相當。此結果表明，即使結核感染并非處于活動階段，耐藥性也可能發生。

一些流行病學研究報道稱，在用這種預防性單一療法治療的病例中，對INH的耐藥性增高。于是，研究人員懷疑潛伏期的突變要比預計的更為常見。他們遂開展全基因組測序研究。

利用Illumina的Genome Analyzer測序儀，研究人員對來自短尾猿的三十幾個結核桿菌分離株進行了單讀和末端配對測序，這些短尾猿處于開放性結核感染、潛伏性感染或在潛伏期后再激活的感染。測序產生的序列覆蓋了每個基因組的93%，平均深度達117倍。

研究人員追蹤了基因組中的變異體，并用定向Sanger測序進行了驗證。他們并不是在開放性結核感染中找到更多突變，而是發現三個感染階段有著相當的突變率。

研究人員在文章寫道，我們的數據表明，在患有開放性、潛伏性和再激活疾病的短尾猿中，細菌群體以相同的速率獲得突變，而與已經發生的細菌復制次數無關。

文章的通訊作者，哈佛公共衛生學院免疫學與傳染病系的Sarah Fortune談到：“我們的研究表明，結核桿菌在疾病潛伏期繼續獲得突變，這也解釋了為什么異煙肼單一療法是異煙肼耐藥性發生的危險因素。”

不僅如此，隨后的實驗還顯示，這些突變率與實驗室環境下所發現的結核桿菌突變率相似。

這些結果表明，耐藥性不僅僅是開放性結核感染才要對付的問題，在潛伏感染以及再激活的早期階段，細菌同樣會突變。

研究強調，今后還需要更多工作，以便了解人群中的結核桿菌突變模式是否與猿猴相同。不過，研究人員還是強調了監控耐藥性相關突變的必要性，特別是當預防性INH治療普通用于某些群體的潛伏性結核的治療時，包括那些感染HIV的個體。

作者們認為，這些發現強調了耐藥性檢測以及認真監測治療效果的重要性。