《自然》：美揭示神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子運(yùn)動(dòng)機(jī)制
日期：2011-04-27 08:03:24
| 有望改進(jìn)對(duì)精神疾病的療效，加深理解可卡因等神經(jīng)藥物作用原理 |
神經(jīng)元細(xì)胞擁有不同的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，但這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如何工作迄今還是一個(gè)謎。據(jù)美國(guó)物理學(xué)家組織網(wǎng)4月24日?qǐng)?bào)道，美國(guó)科學(xué)家最近終于弄清楚了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子的工作機(jī)制，研究發(fā)表在24日出版的《自然》雜志上?？茖W(xué)家表示，新研究有望改進(jìn)對(duì)精神疾病治療的效果，加深理解可卡因等神經(jīng)藥物的作用原理。
轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是內(nèi)嵌于神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)的分子機(jī)器，其作用是調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)并循環(huán)利用神經(jīng)遞質(zhì)。在大腦中，神經(jīng)元之間通過(guò)向突觸（兩個(gè)神經(jīng)元的相接處）釋放神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)“通話(huà)”。為了讓信號(hào)傳遞停止，需要專(zhuān)門(mén)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將突觸處的神經(jīng)遞質(zhì)運(yùn)回原細(xì)胞內(nèi)。然而，讓神經(jīng)遞質(zhì)集結(jié)在突觸處對(duì)很多疾病的治療大有裨益?？挂钟羲幬锞褪峭ㄟ^(guò)干預(yù)特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，使神經(jīng)遞質(zhì)集結(jié)在突觸處來(lái)起作用，可卡因和安非他明等興奮劑也如此。
最新實(shí)驗(yàn)中，威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院生理學(xué)和生物物理學(xué)副教授斯科特·布蘭查德領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)使用單分子熒光共振能量轉(zhuǎn)移（smFRET）技術(shù)，對(duì)2005年從原核生物中發(fā)現(xiàn)的一種亮氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分子（LeuT，與哺乳動(dòng)物神經(jīng)遞質(zhì)鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體在結(jié)構(gòu)和功能上非常相似）進(jìn)行了成像，監(jiān)測(cè)出LeuT在組成和動(dòng)力學(xué)方面的變化，闡釋了LeuT內(nèi)的分子活動(dòng)。他們將熒光染料貼在蛋白的運(yùn)動(dòng)部分，當(dāng)染料間的距離變化時(shí)，熒光染料會(huì)釋放出不同數(shù)量的光。在整個(gè)過(guò)程中，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的移動(dòng)、熒光團(tuán)之間的距離依時(shí)間而產(chǎn)生的變化都被直接成像，從而首次定量地洞悉了轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。
新實(shí)驗(yàn)證明，依附于LeuT的丙氨酸會(huì)增加轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在兩個(gè)形態(tài)之間變換的速率：一個(gè)形態(tài)是面朝外，好像轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白準(zhǔn)備接受從細(xì)胞外傳來(lái)的基質(zhì)（朝內(nèi)關(guān)閉）。另一個(gè)形態(tài)是面朝內(nèi)，好像轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白朝細(xì)胞釋放其所包含的物質(zhì)（朝內(nèi)開(kāi)啟）。另外，鈉對(duì)丙氨酸增強(qiáng)這種動(dòng)力機(jī)制來(lái)說(shuō)是必需的。
但只有鈉離子而沒(méi)有丙氨酸時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白開(kāi)啟和關(guān)閉狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)化速度會(huì)減少?？挂钟舻穆让着撩骶褪亲钃醣彼岬倪@種效果并將該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白限制在其朝內(nèi)關(guān)閉的狀態(tài)，以抑制轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院計(jì)算生物醫(yī)學(xué)研究所所長(zhǎng)阿雷爾·溫斯坦表示，只有理解了這種動(dòng)力學(xué)，我們才能真正理解藥物分子的工作原理。
溫斯坦表示，因?yàn)榧?xì)菌和哺乳動(dòng)物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白幾乎是一樣的，該研究結(jié)果很有可能適用于哺乳動(dòng)物，包括人體神經(jīng)細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
