宋洪軍《cell》文章：解析DNA去甲基化機制

日期：2011-04-20 08:24:32

近日來自美國約翰•霍金斯大學的科學家們在人類腎細胞和成年小鼠腦組織中解析了促使DNA序列發(fā)生與癌癥、精神疾病及神經(jīng)退行性疾病相關的關鍵性化學改變——DNA去甲基化的機制。相關研究論文在線發(fā)表在新一期的《細胞》（Cell）雜志上。

DNA是生物遺傳密碼的攜帶者和傳遞者，DNA的核苷酸序列是遺傳信息的重要貯存形式。DNA通過轉(zhuǎn)錄的方式合成信使RNA，并最終指導合成功能性蛋白而執(zhí)行細胞的各種生理任務，延續(xù)生物體機能。當在DNA的某些特殊位點的堿基上添入或除去甲基基團化學修飾時，則有可能引起染色體結(jié)構(gòu)、DNA構(gòu)象、DNA穩(wěn)定性以及DNA與蛋白質(zhì)相互作用方式發(fā)生改變，從而影響基因表達。

“通過這些研究我們了解了與人類發(fā)育及癌癥和退行性疾病等相關的DNA甲基化狀態(tài)改變的相關過程及機制，”美國約翰•霍金斯大學醫(yī)學院細胞工程學研究所干細胞項目主任、神經(jīng)病學與神經(jīng)科學系教授宋洪軍（Hongjun Song）說道。

在這篇文章中研究人員首先利用幾種不同的化合物誘導細胞DNA上的胞嘧啶（C）發(fā)生甲基化改變，并在隨后觀察了甲基化胞嘧啶（mC）的變化。在兩天里，研究人員并未觀察到發(fā)生任何改變，然而當他們將一種稱為TET1的蛋白添加到細胞中時，發(fā)現(xiàn)某些甲基化的胞嘧啶轉(zhuǎn)化為了羥甲基胞嘧啶(hmC)，而某些則逆轉(zhuǎn)為普通的胞嘧啶，這表明TET1促使DNA上的胞嘧啶發(fā)生了脫甲基化。而當研究人員向細胞中加入另一種Apobec1蛋白時，發(fā)現(xiàn)脫甲基化過程得以進一步增強。

“我們的研究清楚地揭示了DNA去甲基化的機制。研究結(jié)果表明細胞通過TET1促使DNA上的甲基化胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)榱u甲基胞嘧啶，而Apobec 1則進一步促使羥甲基化胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)榘奏?，”宋洪軍教授說。

在接下來的試驗中，研究人員對過去發(fā)表的一項研究工作展開了更深入的研究。在當時發(fā)表的研究論文中宋洪軍曾證實電休克治療（ECT）中的電刺激可促使小鼠中大腦細胞的生長，這一效應有可能是DNA甲基化狀態(tài)改變的結(jié)果。在新研究中，研究人員將研究小鼠分為ECT樣電刺激處理組及對照組，然后利用遺傳工具結(jié)合PCR技術對來自這些小鼠大腦組織細胞中的基因組微小區(qū)域進行了擴增，隨后對這些DNA片段上胞嘧啶狀態(tài)進行了比較分析。利用先進的基因測序技術，研究人員分析了兩組小鼠腦細胞中DNA特殊區(qū)域的胞嘧啶甲基化狀態(tài)包括普通胞嘧啶、甲基化胞嘧啶、羥甲基胞嘧啶。研究結(jié)果表明ECT確實誘導DNA發(fā)生了去甲基化，而TET1是這一過程的關鍵性作用因子。

“在這一研究中我們發(fā)現(xiàn)了與DNA去甲基化相關的兩個分子及相關的兩種信號途徑，揭示了調(diào)控DNA去甲基的機制。新研究發(fā)現(xiàn)為我們針對這一重要的過程開發(fā)出與表觀遺傳學異常相關疾病的有效治療策略指明了新方向，”宋洪軍說道。