華人學者Nature子刊聚焦p21

日期：2011-04-15 09:26:16

近日來自美國堪薩斯州立大學的研究人員結合使用生物物理與生物化學技術在新研究中揭示了細胞周期重要調控因子p21蛋白發揮其功能的機制，相關研究成果發表在最新一期的《自然化學生物學》（Nature Chemical Biology）雜志上。

“新研究發現將有助于科學家們更深入地了解p21蛋白結構變化對與其他蛋白之間相互作用的影響，從而推動開發出針對癌癥、衰老及其他慢性疾病的有效治療策略，”文章的作者之一、堪薩斯州立大學生物化學系助理教授陳劍寒（Jianhan Chen，音譯）對此發表評論說。

p21最初是作為p53的下游基因被發現的，之后科學家們針對其開展的大量研究數據表明p21是一種重要的細胞周期調控蛋白。它參與細胞的生長、分化、衰老及死亡過程，同時又與腫瘤發生密切相關，在細胞的生理、病理過程中發揮著重要的作用。過去的研究證實p21能夠與cyclin D/cdk形成復合物使細胞周期停滯在G1期；它還可以通過C端與PCNA相互作用，阻斷PCNA活化DNA聚合酶的活性從而抑制DNA的合成，使細胞周期停滯。然而一直以來科學家們在對p21的研究中面對一個難解之題：即p21蛋白是一種固有無序蛋白（intrinsically disordered proteins），缺乏穩定的三維空間結構。長期以來科學家們都認為蛋白質折疊形成明確的空間結構是其發揮功能的重要基礎。那么結構無序的p21蛋白是如何正常發揮其功能的呢？

“在過去很長的一段時期里，人們都認為蛋白質必須折疊形成相應的空間結構才能正常發揮功能。過去的研究結果表明穩定的空間結構對于蛋白質發揮功能確實非常的重要，”陳劍寒說：“這這一研究中我們利用計算機模擬的方法分析了來自生物化學和生物物理學實驗獲得的實驗結果，對p21發揮其重要細胞周期調控作用的基礎提出了一些更深入的看法。”

在這篇文章中，陳劍寒等研究人員利用核磁共振分光技術結合生物化學與細胞分析方法，證實p21蛋白的螺旋亞結構域LH可發生結構變化，LH的結構可變性確保了在與Cdk–cyclin復合物結合時，p21的另外兩個亞結構域D1和D2能夠分別特異性結合在cyclin 和 Cdk亞基保守區域。研究結果表明這種適應性折疊結合有可能對于真核生物中固有無序蛋白的多重生物功能起重要的調控作用。

“研究p21蛋白對于我們來說無疑是一個極具挑戰的工作，因為它處于高度動態狀態。而過去人們對于固有無序化蛋白的機械研究確實非常有限。我們知道單是利用實驗獲得數據是遠遠不夠的，還必須通過計算機模擬來提供實驗無法獲得的重要細節。通過緊密結合使用這兩種方法我們詳細地了解了p21結構變化對于p21功能的影響。這也將在未來廣泛地應用到其他固有無序蛋白的研究中去，”陳劍寒說。