klotho蛋白：新穎的內(nèi)分泌型成纖維細(xì)胞生長因子輔助因子

日期：2011-02-15 16:15:27

成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)超家族包括22種分泌蛋白成員，它們都參與硫酸乙酰肝素(HS)依賴性的信號(hào)傳導(dǎo)，這些信號(hào)傳導(dǎo)都通過一組四種FGF受體及其剪接體來實(shí)現(xiàn)的。FGF除一個(gè)亞家族之外均與肝素(heparan)和HS高親和性結(jié)合，所以在其分泌毗鄰區(qū)起到旁分泌作用。只有FGF-19亞家族，包括FGF-21、FGF-23、and FGF-19(人類)或FGF-15(小鼠中FGF-19相當(dāng)物)，以內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用1。雖然它們?nèi)匀灰蕾囉贖S信號(hào)，但與HS低親和性結(jié)合，因而能夠比其它的FGF更自由地循環(huán)。因?yàn)镕GF和它們的受體是廣泛存在的，所以有關(guān)它們的組織特異性至今仍然是一個(gè)謎。然而，最近的研究提供了一種可能的解釋。每個(gè)FGF-19家庭成員需要一個(gè)來自klotho家族跨膜蛋白的輔助因子。klotho蛋白能把與其作用的FGF受體有效地轉(zhuǎn)變?yōu)镕GF-19成員的特異性受體1–3.

klotho蛋白似乎協(xié)同HS和FGF受體復(fù)合體及FGF-19家族成員為這些相互作用提供組織特異性1。舉例來說，攝食后腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生FGF-19，但其在肝臟中klotho β和FGF R4表達(dá)時(shí)才具有活性。在那里通過完成反饋回路下調(diào)在膽汁酸的合成途徑中的兩個(gè)關(guān)鍵基因--膽固醇7 α-羥化酶(Cyp7a1)和甾醇12α-羥化酶(Cyp8b1)3-5。同樣，F(xiàn)GF-23在骨骼中產(chǎn)生，而在表達(dá)klotho和FGF R1c的腎細(xì)胞里起作用。這種相互作用，使FGF-23對(duì)1α-羥化酶起負(fù)調(diào)節(jié)作用，而1α-羥化酶是合成1,25(OH)2D3(維生素D)的限速酶，從而影響鈣和磷酸化穩(wěn)態(tài)2-6。盡管FGF-21和klotho-β都在肝臟中表達(dá)，但只有klotho-β與FGF R1c同時(shí)在脂肪組織表達(dá)時(shí)才賦予FGF-21活性。在脂肪細(xì)胞，F(xiàn)GF-21可提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的產(chǎn)生，促進(jìn)脂肪分解和葡萄糖在空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)的重吸收3,7。

klotho蛋白對(duì)能量代謝與衰老的作用令人興奮但仍懸而未解。klotho蛋白表達(dá)紊亂能產(chǎn)生早衰樣綜合征，klotho(克洛索)取之希臘女神的名字，她是三命運(yùn)之神之一，紡制生命之線8。klotho缺陷小鼠的衰老癥狀可通過恢復(fù)全身維生素D活性的負(fù)調(diào)控，得以部分改善，但這種機(jī)制尚不明了。限制熱量的攝入可延長壽命，在限食過程中，klothoβ作為輔助因子介導(dǎo)FGF-21對(duì)代謝改變的關(guān)鍵作用，從而參與對(duì)加衰老的控制9。無論與FGF-19家族成員有關(guān)與否，Klotho也參與了在其它抗衰老的活動(dòng)。它下調(diào)胰島素和胰島素樣生長因子(IGF)信號(hào)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激作用，這兩點(diǎn)都可能有助于延壽10，11。最近，klotho已被確認(rèn)為Wnt拮抗劑，可能限制Wnt信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞衰老12。這些功能似乎涉及經(jīng)蛋白裂解而產(chǎn)生的可溶性klotho蛋白與其受體的相互作用，然而Klotho受體仍有待進(jìn)一步確定10–12。