學術帶頭人著名期刊發表癌癥相關組蛋白新發現
日期：2011-01-31 14:09:06
組蛋白甲基修飾酶在多種生物過程如異染色質形成、X染色體失活、轉錄調控中發揮重要功能。目前發現的組蛋白賴氨酸甲基轉移酶中，多數為含有SET結構域的蛋白質，其中有一類較為特殊，它們的SET結構域被一個嵌入的MYND結構域分隔成為兩部分，這類蛋白質也因此得名為Smyd（含有SET結構域和MYND結構域的）家族蛋白。Smyd3隸屬于Smyd家族，能特異性地催化組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）的甲基化，從而調控靶標基因的轉錄。此外，Smyd3催化血管內皮生長因子受體1第831位賴氨酸的甲基化以增強其激酶活性。現已有證據表明Smyd3與肝癌和結腸癌的發生發展相關。
丁建平研究組最新文章揭示了癌癥相關組蛋白賴氨酸甲基轉移酶Smyd3具有的獨特性質，對相關疾病的診療及潛在藥物開發具有重要意義。這一研究成果公布在英國著名雜志《Nucleic Acids Research》上。
丁建平組博士生徐曙彤等人解析了全長的人源Smyd3蛋白和輔因子產物腺苷高半胱氨酸的復合物晶體結構。結構分析和比對顯示Smyd3在SET結構域之后緊接有一個結合鋅離子且三級結構較為獨特的post-SET結構域，而C端區域主要包含了一個TPR結構域， SET、post-SET和TPR結構域共同組成了一個窄而深的底物結合口袋。這是含SET結構域的賴氨酸甲基轉移酶中除SET結構域以及其兩端緊連的pre-SET/post-SET結構域之外其他區域也參與活性位點形成的首次報道。結合生化數據，發現post-SET結構域和TPR結構域在催化過程中發揮重要作用，而第239位的酪氨酸的酚羥基則是Smyd3發揮酶活所必需的。嵌入SET結構域中的MYND結構域位于底物結合口袋的附近，其表面帶有大量的正電荷。進一步的生化實驗結果顯示DNA能結合并增強Smyd3的組蛋白甲基轉移酶活性，而這個過程極有可能是通過MYND結構域與DNA直接結合來介導的。這些研究結果揭示了Smyd3的獨特特征，闡述了Smyd3發揮甲基轉移酶活性的結構基礎和可能的調控機制，對相關疾病的診療及潛在藥物開發具有重要意義。
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