新一代測序方法發現基因突變

日期：2011-01-21 09:51:23

美國耶魯大學一個研究小組發現幾種不同的大腦發育異常病癥是由同一個單基因突變引起。研究者利用一種新的基因分析技術：全外顯子組測序技術發現了該基因突變。

“這將改變我們研究單基因病的方法。”美國康涅狄格州紐黑文耶魯大學神經新血管外科計劃的負責人，神經遺傳學計劃的共同負責人、主要研究員Murat Gunel博士認為全外顯子組測序技術可用于篩查罕見遺傳疾病中難于發現的致病基因。

外顯子組測序可以幫助估計一對夫婦將遺傳病傳遞給他們的孩子的風險，同樣有助于研究者了解疾病的機制和開發新的治療方法。

“該研究證實了全外顯子組測序技術是篩查遺傳病病因的一個強有力的新工具。”美國國立衛生所神經病與中風研究所(NINDS)的負責人Story Landis說“它同樣證實了美國恢復和再投資法案支持國立衛生研究所推動了生物醫藥技術發展和革新。”

該研究小組主要研究兒童腦皮質發育異常（MCD）。正常大腦的最外層含有復雜的皺褶，腦皮質發育異常的患者大腦皮層嚴重畸形，腦皮質比正常人小，皺褶復雜性降低。受累兒童有著智力障礙，無法到達發育里程碑。

幾種不同的腦皮質發育異常都是以解剖為依據命名，像小頭畸形（小腦），腦裂畸形（大腦裂中有積水）、巨腦回畸形（皮質厚，少皺褶）和多小腦回畸形(皮質上有許多小皺褶)。這些病癥中大腦細胞均不能在發育過程中生長并到達適當的位置。它可能是由于出生前接觸酒精、藥物和一些病毒導致，其遺傳病因不明。

通過全外顯子組測序，研究者發現來自不同家庭的腦皮質發育異常的兒童患者均有著相同的單基因改變。沒有對全基因組掃描測序尋找突變，這項技術主要是針對DNA的蛋白質編碼部分或稱為外顯子組，約占人類基因組的1.5%。

研究者證實腦皮質發育異常高發病率與父母相關。耶魯大學Gunel博士和他的同事們與土耳其的研究者組成一個研究小組研究了土耳其的兒童腦皮質發育異常家族。這個國家的人有著近親結婚的傳統，因此兒童腦皮質發育異常有著較高的發病率。

最開始研究者將研究重點集中在兩個小頭畸形患兒。全外顯子測序揭示兩個患兒都存在WDR62基因的突變。對來自不同家庭的小頭畸形兒童進一步研究發現他們都有著相同的基因突變。令人感到意外的是，腦顯影顯示這些兒童合并有其他類型的腦皮質發育異常。研究者在30個家庭中發現WDR62基因的6種突變。“研究結果表明WDR62基因是人類大腦皮質發育所必須的，”Gunel博士說。

目前WDR62的具體功能尚不清楚，但是相關蛋白被證實可調控RNA加工處理。研究者發現在小鼠和人類的發育大腦中，WDR62集中分布在包含神經干細胞的腦組織區域。下一步研究者計劃在小鼠上研究WDR62的功能。同時他們獲得了恢復和再投資法案的資金支持將進一步利用全外顯子測序技術對成百上千的腦皮質發育異常患者家庭進行檢測。