Nature子刊揭示巨噬細胞功能的關(guān)鍵分子開關(guān)
日期：2011-01-18 14:46:14
炎癥反應(yīng)是機體用于對抗感染、組織損傷等有害刺激的一種重要防御機制，但是在很多情況下過度的炎癥本身就會對機體造成損害。類風濕性關(guān)節(jié)炎就是由于關(guān)節(jié)滑膜炎持久反復(fù)發(fā)作所致的一種慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反復(fù)發(fā)作會導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨破壞，關(guān)節(jié)功能障礙，甚至殘廢。血管炎病變累積全身各個器官。一直以來科學(xué)家們對于這類疾病中導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)的病因并不明了。
過去的研究曾證實免疫系統(tǒng)中的巨噬細胞可通過釋放化學(xué)信號來改變其他細胞的行為或促進或是抑制炎癥反應(yīng)。在新研究中英國倫敦帝國理工學(xué)院的科學(xué)家們證實IRF5蛋白可在巨噬細胞中發(fā)揮重要的分子開關(guān)作用調(diào)控巨噬細胞促進或是抑制炎癥反應(yīng)。
英國倫敦帝國理工學(xué)院的研究人員從前曾提出過一種抗TNF(腫瘤壞死因子)治療策略。TNF是一種由免疫細胞釋放的重要信號化合物可刺激機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。現(xiàn)在抗TNF類藥物已被廣泛運用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎。然而目前仍有約30%的類風濕性關(guān)節(jié)炎患者對抗TNF藥物不產(chǎn)生反應(yīng)，從而迫切需要研究者們開發(fā)出更廣泛有效的治療策略。
論文的資深作者、倫敦帝國理工學(xué)院肯尼迪風濕病學(xué)研究所Irina Udalova博士說道：“疾病通常可以導(dǎo)致某些特殊類型的細胞中的基因表達開啟或關(guān)閉。了解這一開關(guān)轉(zhuǎn)換機制對于設(shè)計出抑制有害細胞反應(yīng)的靶向策略具有關(guān)鍵的意義。”
“我們的研究結(jié)果表明IRF5在一種關(guān)鍵的免疫細胞中發(fā)揮總開關(guān)功能，對這些細胞中的基因表達譜起決定作用。這真是令人興奮的發(fā)現(xiàn)，表明設(shè)計出干擾IRF5功能的分子或可成為一種新型抗炎策略，”Irina Udalova說。
Udalova博士和她的博士學(xué)生Thomas Krausgruber起初在基因關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)IRF5基因變異與自身免疫性疾病的發(fā)病風險有著直接的聯(lián)系，這促使他們開始研究IRF5在炎癥控制中的作用。
研究人員利用病毒載體將IRF5基因轉(zhuǎn)導(dǎo)到實驗室培養(yǎng)的人類巨噬細胞中促使這些巨噬細胞表達更多的IRF5。Udalova發(fā)現(xiàn)在導(dǎo)入IRF5表達載體后，原本顯示抗炎特征的巨噬細胞轉(zhuǎn)而開始促進炎癥。而當研究人員再度用合成分子阻斷促炎巨噬細胞中的IRF5時則導(dǎo)致細胞中促進炎癥反應(yīng)的信號生成減少。在IRF5缺陷的基因工程小鼠中，研究人員證實這些小鼠僅能產(chǎn)生較低水平的促炎化學(xué)信號。
“研究結(jié)果表明IRF5可對促炎癥反應(yīng)基因和抑制炎癥反應(yīng)基因發(fā)揮雙重調(diào)控作用，從而為人類免疫疾病指明了新的治療方向，”Udalova說道：“通過阻斷巨噬細胞生成IRF5而抑制機體免疫反應(yīng)，可用于治療多種自身免疫性疾病例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、紅斑狼瘡以及多發(fā)性硬化癥等。反之，提高巨噬細胞中IRF5蛋白水平則可幫助治療那些免疫系統(tǒng)受損的患者。”
目前Udalova研究小組還無法確定IRF5是通過直接影響DNA或是與其他相關(guān)蛋白互作而實現(xiàn)對各類基因的調(diào)控的。研究人員已計劃在接下來的實驗中針對IRF5在分子水平上的作用機制，以及與相關(guān)蛋白質(zhì)的相互作用展開研究。
