Cell：細胞膜受體再循環機制

日期：2010-12-24 10:34:10

近日由卡內基梅隆大學的Manojkumar Puthenveedu領導的一個國際研究小組發現了信號受體再循環的機制，這一發現對推動了解信號受體功能具有重要的意義。研究成果發表在《細胞》（Cell）雜志上，在論文中研究人員第一次詳細描述了信號受體在激活和內化后重新返回細胞膜的過程。

位于細胞膜的信號受體能夠識別、結合專一的生物活性物質即配體，生成的復合物可激活和啟動一系列物理化學變化，從而影響細胞內許多重要的生理功能。這些功能對于人體的健康起著重要的作用，因而科學家們將它們視為許多疾病包括心臟、肺臟和炎癥性疾病有潛力的治療靶點。

膜受體識別特異性的配體并與之結合后，形成受體-配體復合物，該復合物在細胞膜中橫向移動，逐漸向膜表面的衣被凹陷處集中，衣被凹陷進一步向胞質側凹入，并最終與細胞膜脫離，在胞內形成囊泡。囊泡進一步與胞漿中的內體融合，將受體-配體復合物轉移至內體。此時，受體面對三條不同的途徑:或是與溶酶體融合最終被降解；或是進入高爾基體進行加工；或是與配體分離通過一種指狀的分支稱為小管再循環返回細胞膜。

某些受體例如營養因子受體可通過一種連續的不受調控的過程快速地再循環至細胞膜。在新研究中研究人員發現他們檢測的信號受體似乎是以一種相對慢速的受調控的方式進行再循環。這些受體通常需要數分鐘的時間才能返回至細胞表面，這表明它們可能采用了與其他類受體不同的途徑。

“營養因子受體能夠非常快速地進行再循環而不會對機體造成傷害，但有一些信號受體當其再循環失控時則會導致嚴重的后果。例如腎上腺素受體信號的過度激活可導致心力衰竭，”Puthenveedu說：“控制這些受體返回細胞表面的速度，使其滯留在細胞內，或許是一種新的有潛力的治療方向。”

為了確定信號受體的循環機制，Puthenveedu和同事們針對腎上腺素和去甲腎上腺素的受體——β2腎上腺素能受體（β2AR）進行了研究。β2腎上腺素能受體是G蛋白偶聯受體（GPCR）家族成員。G蛋白偶聯受體是人體內一類重要的細胞表面受體超家族，主要介導神經遞質和激素等細胞信號。目前科研人員對于G蛋白偶聯受體已展開了廣泛而深入的研究，證實它們在細胞內一些重要的信號通路在發揮關鍵性的作用，而這些信號通路參與調控了人體健康相關的重要功能，其中包括心臟和肺臟功能、認知和記憶、消化作用和炎癥反應。

Puthenveedu及其同事們利用活細胞熒光顯微共聚焦技術標記并顯示了β2AR內化后通過小管再循環的過程。研究人員發現雖然與營養因子受體一樣，β2AR也是通過小管再循環，然而參與再循環的小管卻并不相同。研究人員發現β2AR小管從內體的專門區域伸出，研究人員將這些獨特的區域命名為 ASSERT域。ASSERT域為受體提供細胞支架作用，使其從內體中緩慢釋放，從而對受體再循環進行調控。“這些特異的區域或許可成為一類非常有潛力的藥物靶點，”研究人員說。

Puthenveedu計劃在接下來的試驗中對其他類型的受體展開再循環研究。阿片受體是臨床上一些濫用的藥物的作用靶點，對此開展研究將有可能開啟成癮研究的新領域。