PNAS： p53失活使癌細(xì)胞獲得干細(xì)胞特性
日期：2010-12-16 16:59:54
p53是人類重要的腫瘤抑制基因，正常p53的生物功能好似“基因組衛(wèi)士(Guardian of the Genome)”,在G1期檢查DNA損傷點(diǎn)，監(jiān)視基因組的完整性。當(dāng)基因組遭受損傷時(shí)，p53蛋白可阻止DNA復(fù)制，以提供足夠的時(shí)間使損傷DNA修復(fù)；如果修復(fù)失敗，p53蛋白則會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡。當(dāng)p53基因的兩個(gè)拷貝都發(fā)生突變時(shí)，細(xì)胞的增殖會(huì)失去控制，從而導(dǎo)致細(xì)胞癌變。
近日來(lái)自薩克生物研究學(xué)院和普林斯頓大學(xué)高級(jí)研究所的研究人員在共同合作的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)p53還可抑制癌細(xì)胞向更富于侵襲性的干細(xì)胞樣狀態(tài)轉(zhuǎn)化。研究人員根據(jù)p53的這個(gè)新功能將其稱之為“防止基因組重編程的衛(wèi)士（Guardian against Genome Reprogramming）”。研究論文發(fā)表在本周的《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（PNAS）雜志上。
“眾所周知，低分化、細(xì)胞及遺傳異質(zhì)性是許多侵襲性和致死性癌癥的重要特征，”薩克生物研究所基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室的Wahl教授說(shuō)道：“最近有科學(xué)家提出這些特征是由于存在干細(xì)胞樣癌細(xì)胞所致。我們的發(fā)現(xiàn)表明p53突變可使腫瘤細(xì)胞重新獲得干細(xì)胞樣‘編程’。”
“癌細(xì)胞需要獲得干細(xì)胞的某些特征例如永生性才能生存和適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。永生能力使得細(xì)胞能夠不斷自我更新，并能生成可分化為其他細(xì)胞類型的祖細(xì)胞，”Wahl說(shuō)：“所有的腫瘤都是由癌細(xì)胞組成的不同的細(xì)胞聚集物，然而目前我們尚無(wú)法了解腫瘤異質(zhì)性形成的機(jī)制。”
過(guò)去科學(xué)家們將腫瘤的細(xì)胞多樣性主要?dú)w因于其具有遺傳不穩(wěn)定性。隨著腫瘤細(xì)胞群擴(kuò)增，個(gè)別細(xì)胞發(fā)生隨機(jī)突變，細(xì)胞的分子特性開始出現(xiàn)差異，最終由成百萬(wàn)的各不相同的癌細(xì)胞共同構(gòu)成了腫瘤。
此外一些科學(xué)家們還認(rèn)為腫瘤的異質(zhì)性是由于完全定型和特化的細(xì)胞在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程中發(fā)生了去分化所造成的。然而最終這一理論被丟棄，取而代之的當(dāng)前流行的癌干細(xì)胞理論。癌干細(xì)胞理論認(rèn)為腫瘤中存在一類重要的細(xì)胞即癌干細(xì)胞。這些癌干細(xì)胞有可能起源于正常干細(xì)胞或早期祖細(xì)胞，與其他腫瘤細(xì)胞不同它們具有自我更新的能力并可像正常干細(xì)胞一樣生成非干細(xì)胞。
“我們的研究結(jié)果表明與干細(xì)胞相似的癌細(xì)胞并不是早期腫瘤的組成部分，而是在腫瘤發(fā)生的后期隨著p53功能的喪失才出現(xiàn)的，“論文的共同作者、博士后研究人員Benjamin T. Spike說(shuō)：“腫瘤異質(zhì)性有可能是由于不斷增長(zhǎng)的基因組不穩(wěn)定性和與干細(xì)胞樣表型相關(guān)的表觀遺傳不穩(wěn)定性共同作用所致。”
在新研究中研究人員證實(shí)p53不止發(fā)揮了“基因組衛(wèi)士”的功能，這個(gè)腫瘤抑制因子同時(shí)還是阻斷體細(xì)胞重編程的一個(gè)重要障礙。
為了確定p53失活對(duì)于干細(xì)胞樣癌細(xì)胞出現(xiàn)的影響，Spike和Mizuno對(duì)乳腺癌和肺癌中的幾百個(gè)基因表達(dá)圖譜進(jìn)行了嚴(yán)密地篩查，尋找干細(xì)胞樣的標(biāo)記，檢測(cè)它們與p53狀態(tài)的聯(lián)系。“我們發(fā)現(xiàn)p53突變或失活的腫瘤與干細(xì)胞在基因表達(dá)模式上有著密切的聯(lián)系，”Spike說(shuō)：“p53喪失使得細(xì)胞克服了死亡和增殖障礙從而產(chǎn)生了致瘤性。”
Wahl希望在接下來(lái)的研究中能夠更深入地了解腫瘤細(xì)胞向干細(xì)胞樣狀態(tài)轉(zhuǎn)化的過(guò)程。“腫瘤越接近干細(xì)胞狀態(tài)就越具有侵襲性，但是它們?nèi)匀痪哂蟹只癁檩^低侵襲性的細(xì)胞類型的能力，”Wahlshuo ：“如果我們能夠利用這一潛力，我們或許就能迫使這些細(xì)胞重新分化，從而降低它們的危險(xiǎn)性。 ”
