新研究揭示皮膚發(fā)育關(guān)鍵調(diào)控因子
日期：2010-12-08 16:20:52
近日由美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院皮膚病學(xué)和細(xì)胞發(fā)育生物學(xué)教授Sarah Millar領(lǐng)導(dǎo)的一個科研小組證實(shí)一對組蛋白去乙酰化酶（Histone deacety-lases,HDACs）在哺乳動物皮膚的正常形成中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。研究結(jié)果發(fā)表在《發(fā)育細(xì)胞》（Developmental Cell）雜志上。
“新發(fā)現(xiàn)不僅揭示了關(guān)于皮膚發(fā)育分子過程的信息，還為我們提供了一個有潛力的抗癌策略：通過抑制這些HDAC酶從而阻斷那些包含胚胎皮膚相似細(xì)胞的腫瘤的生長，”Millar說。
人體皮膚的最外層又稱為表皮是機(jī)體防止感染和脫水的重要屏障。表皮是一種復(fù)層結(jié)構(gòu)，表皮最底層的干祖細(xì)胞可不斷分裂以補(bǔ)充最上層隨皮膚脫落而喪失的細(xì)胞。表皮起源于覆蓋在脊椎動物胚胎上的表面外胚層，
Millar研究小組對表面外胚層變成表皮的機(jī)制非常感興趣。研究人員決定將研究重點(diǎn)集中到可調(diào)控染色質(zhì)接近性從而控制基因表達(dá)的酶上。在生物中，染色質(zhì)通常是以核小體為單位組成，每個核小體中的DNA都環(huán)繞著一個組蛋白核心。這一結(jié)構(gòu)的緊密程度可影響基因的表達(dá)。緊密纏繞的染色質(zhì)區(qū)域的基因通常難以接近并受到抑制，而處于“開放”或“松散”區(qū)域的基因則容易被激活。
組蛋白去乙酰化酶是一類在染色體的結(jié)構(gòu)修飾和基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮重要作用的蛋白酶。一般情況下,組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離，核小體結(jié)構(gòu)松弛，從而使各種轉(zhuǎn)錄因子和協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子能與DNA結(jié)合位點(diǎn)特異結(jié)合，激活基因的轉(zhuǎn)錄。在細(xì)胞核內(nèi)，組蛋白乙酰化與組蛋白去乙酰化過程處于動態(tài)平衡，并由組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶（histone acetyltransferase, HAT）和組蛋白去乙酰化酶共同調(diào)控。HAT將乙酰輔酶A的乙酰基轉(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上，HDAC使組蛋白去乙酰化，與帶負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，染色質(zhì)致密卷曲，基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制。從前的研究表明組蛋白乙酰化作用有可能在表皮發(fā)育中發(fā)揮著重要的作用，然而對于其確切功能卻不清楚。
論文的第一作者賓夕法尼亞大學(xué)的博士生Matthew LeBoeuf在新研究中敲除了小鼠胚胎表面外胚層中的兩個HDACs基因，發(fā)現(xiàn)當(dāng)缺乏HDAC1和HDAC2時，表皮不能分化，并導(dǎo)致胚胎在出生時死亡。“除了通常我們知道的緊實(shí)染色質(zhì)特殊區(qū)域的功能外，這些去乙酰酶對于皮膚發(fā)育也是絕對必要的，”Millar說。
當(dāng)研究人員檢測這些突變小鼠時，發(fā)現(xiàn)這些小鼠除有表皮缺陷，胚胎亦無法發(fā)育形成毛囊、舌乳頭、眼瞼和牙齒等結(jié)構(gòu)，這些缺陷表明還存在另一個基因p63的缺失。
p63基因是一種可激活或抑制下游基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。過去的研究證實(shí)p63可在各種上皮組織的發(fā)育、分化和形態(tài)發(fā)生上起重要的作用。在新研究中，LeBoeuf對p63的下游靶基因的表達(dá)進(jìn)行了檢測，他發(fā)現(xiàn)p63激活基因在HDAC突變胚胎可正常表達(dá)，然而那些正常情況下受到p63抑制的基因則出現(xiàn)了異常。LeBoeuf還發(fā)現(xiàn)HDACs可作用于p63抑制基因的上游調(diào)控序列使該區(qū)域的組蛋白去乙酰化。
那么，HDAC突變又是如何導(dǎo)致表皮發(fā)育障礙的呢？Millar解釋說受到p63抑制的基因具有抑制細(xì)胞分裂和誘導(dǎo)細(xì)胞老化的功能。在HDAC突變（p63突變）的細(xì)胞中，這些細(xì)胞分裂抑制蛋白變得活躍，通過抑制祖細(xì)胞層的分裂和自我修復(fù)阻斷表皮發(fā)育。“p63阻斷這些基因表達(dá)是非常重要，”Millar說：“如果其出現(xiàn)異常，皮膚就無法正常發(fā)育。”
此外，Millar研究小組還發(fā)現(xiàn)HDACs還可以抑制p63相關(guān)蛋白p53的活性。當(dāng)研究人員敲除小鼠中的HDAC時，阻礙干細(xì)胞增殖的胚胎基因不再受到抑制，其表達(dá)顯著增強(qiáng)。 “新研究結(jié)果表明HDAC抑制劑有可能成為以未分化胚胎樣細(xì)胞為特征的某些皮膚癌的有效治療方法，“Millar說：“目前尚無這方面的抗腫瘤試驗(yàn)開展，這或許將成為我們未來的一個研究方向。”
