mTOR為疾病治療打開一扇窗

日期：2010-12-01 16:13:09

11月27日，由中國醫學科學院北京協和醫院、中國醫學科學院基礎醫學研究所主辦的2010年帥府園論壇“雷帕霉素靶蛋白（mTOR）：基礎、臨床與產業發展”在北京協和醫院召開。

　　mTOR作為細胞內激酶，是高分子量絲氨酸-蘇氨酸激酶、磷酸肌醇和3-激酶(PI3K)相關激酶(PIKK)的家族成員。近幾年的研究發現mTOR傳導通路的異常也可以誘發許多疾病。而對mTOR進行抑制便成為治療與該通路密切相關的腫瘤包括腎癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神經內分泌癌和胃癌等的靶點所在。

　　據介紹，雷帕霉素（Rapamycin）最先是從東南太平洋上的一個小島——復活島的泥土樣本中發現的一種細菌產生，自20世紀70年代開發出來便經常作為免疫抑制劑用于器官移植，以減緩器官移植手術后的免疫排斥反應，特別是腎移植。雷帕霉素的涂層支架已為成千上萬的冠心病患者解決了冠脈支架植入后的再狹窄問題，此外，新近發現雷帕霉素相關產品還是許多癌癥治療的重要靶向藥物的選擇。

11月27日-28日，由中國醫學科學院北京協和醫院、中國醫學科學院基礎醫學研究所主辦的2010年帥府園論壇“雷帕霉素靶蛋白（mTOR）：基礎、臨床與產業發展”在北京協和醫院召開。北京協和醫院院長趙玉沛、中國工程院院士鐘南擔任論壇主席。　

隨著分子生物學、免疫學的發展，用細胞毒性的藥物來殺傷腫瘤細胞來治療癌癥似乎并不是最好的選擇。科學家們逐漸認識到，維持細胞生長、生存、擴增以及營養是需要很多細胞信號傳導通路來激活的，這些信號傳導通路就像通訊員一樣，將細胞需要的各種信號由細胞外傳導到細胞內，激活一系列細胞維持生長、生存、擴增以及營養的信號。如果阻斷了這些信號向細胞核內的傳導，細胞也就無法維持其生長、生存、擴增以及營養。

　　近年來，mTOR信號通道的研究備受關注。之前的研究認為mTOR在哺乳動物最具特色的功能就是翻譯調節作用，然而，最近研究發現它由于處于細胞生長調節的中心環節，如同中樞傳感器，接受上游受體信號，同時影響著下游受體。

　　mTOR作為是一種影響細胞體積擴張能力的蛋白質，它主要通過整合生長因子和營養信號來調節細胞生長。mTOR信號通道只是人體各個部位正常運行所需的通道之一。任何一個通道發生了異常，我們體內的平衡系統就會打破，進而引發疾病的發生。

通道異常與腫瘤發生

　　“無論是在細胞水平、動物水平，還是臨床水平上都有大量研究成果證明雷帕霉素靶點過度活化能引起腫瘤發生，促進腫瘤生長。”近期，中國醫學科學院基礎醫學研究所博士生導師、生理學教授張宏冰帶領的團隊和美國幾個研究小組分別發現mTOR是促進腫瘤糖代謝的關鍵蛋白酶。

　　既然研究已經證實某些腫瘤得發生與mTOR信號通道的異常激活有關，張宏冰認為，就應該運用mTOR抑制劑雷帕霉素來恢復雷帕霉素靶點活化細胞的分化能力，或用糖代謝的抑制劑阻斷腫瘤的能量代謝。

　　由于雷帕霉素類藥是選擇性阻斷mTOR信號，目前被作為多種癌癥和良性腫瘤的治療藥。商品化的mTOR抑制劑除了雷帕霉素，還有口服的 RAD001（everolimus）和靜脈使用的CCI-779（temsirolimus），國外均已上市。“不過，國內很多都是在臨床試驗階段，還需要進一步的研究和驗證。”張宏冰說，雷帕霉素對一些惡性腫瘤治療效果并不是很完美，但是對雷帕霉素靶點整個通路調控的研究，可以尋找更多的藥物作用于通路的不同環節，為相關靶點的用藥提供更多的選擇。

新視角——靶向治療

　　雖然目前人類對于細胞信號轉導機制的認識并不深刻，但是卻給腫瘤治療帶來了新的理念。“借助腫瘤分子靶向治療，我們已經開始通過阻斷細胞中某些傳導通路來抑制腫瘤的生長、代謝以及腫瘤血管的生成。”北京大學腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科主任郭軍教授說，與mTOR通路密切相關的腎癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神經內分泌癌和胃癌等腫瘤的治療都可以在這一靶點上獲得治療的新思路。

　　不過，郭軍提醒，mTOR抑制劑帶來的副作用也不能小視。mTOR抑制劑本身是一種免疫抑制劑，它的副作用之一就是引發感染，有時候還會伴有真菌感染，嚴重的還會出現其他微生物的感染。除此之外，服用mTOR抑制劑后，部分患者還會產生一種非特異性的肺部炎癥——間質性肺炎。

　　“必須定期進行肺部CT檢查，以便及早發現、及時停藥。”郭軍說。

　但是mTOR抑制劑帶來的副作用并不影響人們對進一步研究了解細胞信號轉導通路的熱情。鑒于mTOR位于PI3K/AKT通路的下游，郭軍認為，可以通過與它上游抑制劑聯合起來，通過與其他靶向藥物的聯合和序貫使用，進一步提高mTOR抑制劑的治療效果。

反思老藥新用途

　　其實，雷帕霉素自20世紀70年代就開發出來便經常作為免疫抑制劑用于器官移植，以減緩器官移植手術后的免疫排斥反應，特別是腎移植。雷帕霉素的涂層支架已為成千上萬的冠心病患者解決了冠脈支架植入后的再狹窄問題，而新近發現的雷帕霉素相關產品成為許多癌癥治療的重要靶向藥物時，讓許多醫生、患者眼前一亮。

　　北京協和醫院呼吸科徐凱峰教授以LAM（淋巴管肌瘤病）的治療談起，由于LAM多發于育齡女性，研究者們推測其發病與雌激素水平有一定的關系，但在實際研究中并沒有足夠的證據可以證明，這也導致在治療方面缺乏有效的手段。但雷帕霉素在LAM的臨床治療上卻發揮著積極的作用。

　　“雷帕霉素的作用靶位在mTOR，LAM和TSC患者正是發生TSC1和（或）TSC2基因突變，從而失去對mTOR的抑制作用，mTOR的活化則進一步啟動了導致平滑肌異常增生的信號通路途徑。”徐凱峰說。當然，任何疾病的治療除了等待臨床的驗證之外，還應根據患者臨床情況來選擇個體化治療方案。“而雷帕霉素這一老藥的新用卻啟發著我們對其他藥物、相關機制的研發新思路。”