中國(guó)青年科學(xué)家PNAS發(fā)文獲熱點(diǎn)研究新成果

日期：2010-11-30 17:13:02

來(lái)自中科院上海生科院生化與細(xì)胞所的研究人員在整合素研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題——整合素與配體的結(jié)合及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控研究方面獲得了重要成果，發(fā)現(xiàn)了整合素α4β7功能調(diào)控的新機(jī)制，這一研究成果公布在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是上海生科院生化與細(xì)胞所陳劍峰研究員，其早年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，2007年起任中國(guó)科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員研究組長(zhǎng)。主要研究方向是炎癥與癌癥中細(xì)胞粘附分子的功能調(diào)控。

白細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)是炎癥反應(yīng)病理過(guò)程中的重要步驟和關(guān)鍵環(huán)節(jié)。整合素作為一類(lèi)重要的細(xì)胞表面粘附分子，是直接介導(dǎo)白細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)的重要蛋白，與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。整合素α4β7主要表達(dá)在淋巴細(xì)胞表面，負(fù)責(zé)介導(dǎo)淋巴細(xì)胞從血液循環(huán)進(jìn)入腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其功能的異常與人類(lèi)自身免疫疾病密切相關(guān)，如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等。整合素與配體的結(jié)合及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是受到嚴(yán)格的調(diào)控的。這種精確的動(dòng)態(tài)調(diào)控的機(jī)制一直以來(lái)都是整合素研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

之前的研究表明，整合素β亞基I結(jié)構(gòu)域中的specific determining loop（SDL）與SyMBS是兩個(gè)重要的整合素功能調(diào)控元件。SDL具有非常柔性的結(jié)構(gòu)，與整合素識(shí)別配體的特異性有關(guān)；而SyMBS金屬離子結(jié)合位點(diǎn)是整合素活化所必須的，但是它們的精細(xì)調(diào)控機(jī)制還不清楚。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)了整合素α4β7的SDL與SyMBS通過(guò)一個(gè)特殊的陽(yáng)離子-p相互作用相連接。該陽(yáng)離子-p相互作用的喪失嚴(yán)重影響了高親和性α4β7介導(dǎo)的細(xì)胞穩(wěn)定粘附，但是對(duì)低親和性α4β7介導(dǎo)的細(xì)胞滾動(dòng)粘附影響很小。此外，α4β7介導(dǎo)的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)也受到抑制。缺失該陽(yáng)離子-π相互作用會(huì)引起α4β7胞內(nèi)區(qū)的部分分離，產(chǎn)生一種異常的outside-in信號(hào)，引起FAK表達(dá)及其磷酸化的上調(diào)。胞內(nèi)paxillin蛋白水平上調(diào)、paxillin與α4β7的結(jié)合增強(qiáng)，進(jìn)而抑制了整合素介導(dǎo)的細(xì)胞鋪展。

研究還發(fā)現(xiàn)陽(yáng)離子-π相互作用的喪失會(huì)提高paxillin的磷酸化水平并抑制talin的剪切，從而穩(wěn)定了粘著斑。同時(shí)，整合素通過(guò)inside-out信號(hào)的活化過(guò)程也依賴(lài)于該陽(yáng)離子-π相互作用。該研究首次提出了陽(yáng)離子-p相互作用調(diào)控整合素的功能，揭示了整合素SyMBS位點(diǎn)通過(guò)該陽(yáng)離子-π相互作用聯(lián)系SDL、協(xié)同調(diào)控α4β7的功能。該發(fā)現(xiàn)不僅揭示了整合素功能的一個(gè)新調(diào)控機(jī)制，還對(duì)陽(yáng)離子-π相互作用在蛋白中的生理功能提供了新的證據(jù)。

這項(xiàng)研究闡明了陽(yáng)離子-π相互作用對(duì)于整合素α4β7的親和性及其相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的新調(diào)節(jié)機(jī)制，對(duì)于深入了解整合素功能具有重要的意義。