科學新發現給晚期癌癥患者帶來希望

日期：2010-11-15 09:03:38

韓匯泉博士早年畢業于中科院上海生命科學研究院，后赴哈佛大學和洛克菲勒大學深造，在諾貝爾獎獲得者Paul Greengard教授指導下取得博士學位，目前任美國著名Amgen公司癌癥與代謝部門科學總監。

第一次證實惡病質是癌癥致死直接原因
“惡病質”僅從語義上來看就是個令人害怕的名詞，惡病質（Cachexia）是一種嚴重的機體代謝紊亂，涉及很多疾病（例如癌癥，心衰，腎衰，感染，燒傷等），以肌肉消融（Muscle Wasting）或肌肉萎縮（Muscle Atrophy）為特征，被普遍認為是導致患者死亡一個重要原因。

在癌癥方面，惡病質的重要性尤為突出。據臨床醫學報告, 高達80%癌癥病人在疾病晚期患惡病質，據估測有 20%-30% 癌癥患者死于惡病質。然而，在科學文獻庫中卻一直沒有證實惡病質導致癌癥患者死亡直接證據。據韓匯泉博士介紹，這一學說的明確闡述, 對現代醫藥科學發展至關重要。

韓匯泉研究團隊對肌肉損耗本身是否是腫瘤導致死亡直接原因這個問題進行了研究。通過一系列實驗，他們用實驗藥物將骨骼肌與心肌的損耗有效地阻止或逆轉，結果使患腫瘤的動物的生存期得以戲劇性的延長，而且即使在腫瘤生長速率不變的情況下，這一延長壽命的療效仍非常顯著。實驗結果表明，骨骼肌和心肌損耗的治療不但增強生活質量，而且會延長生命。

這些新發現第一次清楚證實，肌肉消融和惡病質是導致癌癥患者死亡的直接原因，而肌肉消融的治療可以延長生命。

首次合成sActRII分子阻斷惡病質信號通路
癌癥惡病質的發生過程中涉及很多通路，為何獨獨選擇ActRIIB通路來嘗試，有什么特別之處呢？

據韓匯泉博士介紹，實驗的關鍵是尋找與證實一種能有效地抑制腫瘤誘發的肌肉消融的方法。然而，腫瘤釋放的肌肉負性調控因子非常多(如各種炎癥介素)。事實上文獻中一直將癌癥肌肉消融作為一種“多因子病”。這對很多生物學研究人員也許是件好事，因為有好多工作可做。但從醫藥學角度而言，“多因子病”卻像一個噩夢，因為病理機制太多, 就難以想象關鍵的“藥靶”。

針對這個難題，韓匯泉博士從肌肉代謝和再生的特殊角度，把問題的焦點放在肌肉抑制素（myostatin）和活化素（activin A）的信息傳遞通路上。Myostatin是一個關鍵的肌肉生長負性調節因子，而且activin A與myostatin類似，作用于同一受體。

韓匯泉研究團隊針對一系列癌細胞的activin A釋放量進行了測定，發現多種腫瘤能夠直接釋放大量的activin A。為了證實activin A信息傳遞通路的激活與惡病質的關聯性, 他們運用生物工程技術制造了一個叫sActRII的可溶性受體蛋白，即一個可以同時阻斷myostatin和activin A的大分子實驗藥物，并將其注射到多種癌癥惡病質病理模型中，然后對該實驗藥物的療效進行了觀察和分析。

阻斷惡病質延長癌癥患者壽命
對于癌癥治療來說，延長壽命與提高生活質量是關鍵。韓匯泉研究團隊設計的可溶性受體蛋白sActRII（可阻斷惡病質信號通路，影響myostatin和activin A）。

將這種可溶性分子sActRII分別注入正常的小鼠肌肉和癌癥模型小鼠肌肉內，結果發現sActRII在一周或兩周時間可促進正常小鼠可肌肉聚集；對結腸癌模型小鼠而言，盡管癌細胞在繼續增殖，但是肌肉質量卻已經恢復正常，尤其令人驚奇的是，癌癥對照組（沒有接受注射的小鼠）在40天內相繼全部死亡，而接受sActRII注射的小鼠仍有一半以上存活。

這表明在結腸癌模型中，阻斷ActRIIB雖然對腫瘤生長速率沒有影響，而且對脂肪的損耗以及炎癥因子的增高也沒有影響，但有效地逆轉了肌肉消融，結果導致結腸癌小鼠的存活期大大延長。這些發現看上去似乎有些矛盾，但其實不然。因為這些發現更加明確地證明防止肌肉消融可以延長癌癥患者生命，同時也證明了ActRIIB信息傳遞通路的激活是導致惡病質的關鍵性病理機制【注明：除結腸癌小鼠模型之外，Cell文章中報道了ActRIIB拮抗劑在其他癌癥動物模型中不單單防止肌肉消融，而且有防止脂肪降解和抑制腫瘤生長的作用】。

sActRII臨床應用展望
肌肉（如呼吸肌，心肌）在生命維持過程中起著不可估量的重要作用。逆轉肌肉消融和心肌萎縮是增長患者的壽命的關鍵。阻斷ActRIIB不但抑制肌肉蛋白降解，還能激發肌肉干細胞再生。即便肌肉萎縮已相當嚴重，ActRIIB拮抗劑仍然有效地激活肌肉干細胞的重生。

韓匯泉博士介紹，在多個癌癥動物模型中, 我們展示了ActRIIB拮抗劑對惡病質的療效，證實了惡病質和肌萎縮的治療可以有效延長生命。惡病質是一個由來已久的醫學難題，又是當今醫學的一個重大的挑戰，因至今尚無有效的藥物或治療手段。我們的發現雖然在動物實驗階段，但給癌癥惡病質和肌萎縮的臨床治療帶來了新的希望。我們相信，ActRIIB拮抗劑在非癌癥性惡病質和肌萎縮治療方面也具有潛在的臨床應用價值, 如心衰, 腎衰, 嚴重感染, 神經肌肉疾病和廢用性肌萎縮等等。

下一步計劃
韓匯泉博士表示，他們下一步將在惡病質病人中，對ActRIIB通路的激活與阻斷進行研究, 通過臨床實驗對ActRIIB拮抗劑在惡病質方面的治療效果作出進一步的判斷。

科研靈感來自大膽假設小心求證
科研靈感與科研思路對科學家而言是兩大法寶，當記者問及韓匯泉博士這一問題時，他表示，具體的科研思路因不同的領域和課題而異。科研思路可有各式各樣，但真正好的思路往往來之不易。生命科學（包括生物醫藥各個領域）是一門要以證據來推理和判斷的實驗科學。所以就生命科學而言，實驗設計的思路尤其重要。選題是關鍵的一步，首先要對有關科學文獻有充分理解，在豐富的知識背景下經反復推敲，才可能把握住課題的重要性。正如Louis Pasteur所說：“Chance favors only the prepared mind”。除知識外，“靈感”或想象力也是科研成功一個重要的因素。對未知要不斷猜想，要尋根問底，要問為什么，究竟如何？我們在癌癥惡病質的研究的思路，反映了我們從肌肉蛋白代謝的特殊角度提出的一個設想。從某種意義上講，腫瘤就像一個又頑固又貪婪的寄生蟲，它釋放破壞性的因子引起肌肉消融，奪取宿主的蛋白和氨基酸營養，當肌肉損耗嚴重時便可導致宿主死亡。如果我們能夠阻止或逆轉肌肉損耗的話，腫瘤動物的生命存活期將會如何變化呢？我們的實驗就是圍繞這一疑問而設計的。