癌癥與長鏈非編碼RNA

日期：2010-11-10 09:23:15

長鏈非編碼RNA(IncRNA)是一類轉錄本長度超過200nt的RNA分子，它們并不編碼蛋白，而是以RNA的形式在多種層面上（表觀遺傳調控、轉錄調控以及轉錄后調控等）調控基因的表達水平。

近期多篇文章發現了這種非編碼RNA在腫瘤癌癥調控中發揮的重要作用，這些文章陸續發表在Cell，Molecular Cell等雜志上。

來自美國Wistar研究院等處的研究人員獲得了1000多條長鏈非編碼RNAs在多個細胞系中的表達情況，并且從其中發現了一組具有類增強子功能的長鏈非編碼RNAs。這一研究成果公布在Cell雜志上。

長鏈非編碼RNAs是哺乳動物轉錄組的重要成分，但是其功能目前并不十分清楚。研究人員經過詳細分析，發現一些長鏈非編碼RNAs能使基因沉默，比如在X染色體失活和基因印記過程。研究人員還發現在去除一些長鏈非編碼RNAs后，其相鄰的蛋白編碼基因的表達會降低，而一些基因表達的激活則需要這種 RNAs的參與。更加重要的是，非編碼RNAs在發育和分化相關的關鍵調控自的轉錄激活過程中，扮演了重要角色，因此也為治療包括癌癥在內的疾病提供了新的思路。

另外來自伊利諾州大學的研究人員則發現了存在于腫瘤中的長鏈非編碼RNAs的新調控作用，這一研究成果公布在Molecular Cell雜志上。

近年來對于非編碼RNAs的研究取得了不少成果，但大部分研究都集中于小非編碼RNAs。對于長鏈非編碼RNAs (lncRNAs)的研究相對來說還比較少，因此研究人員僅僅了解非常少一部分lncRNAs的功能。

研究人員初步的研究證實lncRNAs在細胞功能中發揮重要的調控作用，當它們的功能發生錯誤時會導致非常嚴重的后果。MALAT1是一種分布于哺乳動物細胞核內的lncRNAs。MALAT1基因表達異常與多種癌癥發病相關包括乳腺癌、肺癌和肝癌。

他們檢測了MALAT1與SR剪切因子家族的相互作用以及對于該因子家族成員的調控作用。研究人員發現MALAT1序列包含多個可與SR剪切蛋白結合的區域。進一步的研究顯示MALAT1確實可與分析中的幾個SR剪切蛋白結合。此外，研究人員還發現抑制細胞內的MALAT1或剪切因子過度表達可導致大量細胞mRNA前體的剪切發生同樣的改變表明MALAT1可結合剪切因子，并可調控它們對新轉錄子的作用。

這一研究組在另外一篇文章中提出MALAT1可將某些重要的mRNA前體剪切因子招募到細胞核的基因轉錄位點。mRNA前體剪切是指在細胞核中除去mRNA前體不必要的序列并將剪切后的各部分連接起來的過程。

lncRNA起初被認為是基因組轉錄的“噪音”，是RNA聚合酶II轉錄的副產物，不具有生物學功能。然而，近年來的研究表明，lncRNA參與了 X染色體沉默，基因組印記以及染色質修飾，轉錄激活，轉錄干擾，核內運輸等多種重要的調控過程，lncRNA的這些調控作用也開始引起人們廣泛的關注。哺乳動物基因組序列中4%~9%的序列產生的轉錄本是lncRNA（相應的蛋白編碼RNA的比例是1%）。

lncRNA主要可能具有以下幾個方面的功能：1）通過在蛋白編碼基因上游啟動子區（桔）發生轉錄，干擾下游基因（藍）的表達（如酵母中的SER3 基因）。2）通過抑制RNA聚合酶II或者介導染色質重構以及組蛋白修飾，影響下游基因（藍）表達（如小鼠中的p15AS）。3）通過與蛋白編碼基因的轉錄本形成互補雙鏈（紫），進而干擾mRNA的剪切，從而產生不同的剪切形式。4）通過與蛋白編碼基因的轉錄本形成互補雙鏈（紫），進一步在Dicer酶作用下產生內源性的siRNA，調控基因的表達水平。5）通過結合到特定蛋白質上，lncRNA轉錄本（綠）能夠調節相應蛋白的活性。6）作為結構組分與蛋白質形成核酸蛋白質復合體。7）通過結合到特定蛋白上，改變該蛋白的胞質定位。8）作為小分子RNA，如miRNA，piRNA的前體分子轉錄（Jeremy E. Wilusz et al, 2009, Genes Dev.）。