Nature第一次詳細了解鈣相關疾病熱區信息

日期：2010-11-08 09:50:17

鈣是維持機體細胞正常功能非常重要的離子，在例如肌肉收縮、心臟搏動及激素釋放等許多生理活動中發揮著關鍵的調控作用。但是鈣量過多也可能會變成一件壞事。當鈣過量時會引起各種疾病例如嚴重的肌無力、對麻醉產生致命反應或心臟猝死等。

近日能源部SLAC國家加速器實驗室的研究人員利用斯坦福同步輻射光源（SSRL）的X-射線確定了蘭尼堿受體（ryanodine receptor,與鈣有關的疾病相關的一種蛋白質）的一個關鍵熱區的詳細結構。研究人員將從斯坦福同步輻射實驗室和加拿大光源研究基地（Canadian Light Source）獲得的數據綜合到一起，證實了有超過50個突變集中分布在沿著受體的疾病“熱區”里。

“直到現在都沒有人能完全搞清楚這些疾病突變的定位以及功能，”溫哥華英屬哥倫比亞大學的首席研究員Filip Van Petegem說。

蘭尼堿受體調控著骨骼肌和心肌細胞中的鈣離子釋放，在機體中發揮關鍵性的功能。從前的研究中低分辨的圖像表明突變集中在沿著受體的三個區域，由于缺乏更詳細的信息，科學家們一直不清楚它們是如何引起疾病的。

論文發表在本周《自然》（Nature）雜志上。Van Petegem和他的研究小組在論文中詳細描述了其中的一個熱區的結構，并對突變引起受體失常，快速釋放鈣離子的機制進行了推測。

蘭尼堿受體是由20000個氨基酸組成的蛋白質。Van Petegem研究小組對蛋白質上的約560個氨基酸序列進行了檢測，找到了57個突變。其中的56個突變是單個氨基酸的改變，另外一個則發生了35個氨基酸的缺失。

“這些突變很有可能引起了同樣的疾病效應，然而其中有一個嚴重的突變似乎是在不需要刺激誘發的情況下就可以引起嚴重的癥狀，”Van Petegem說。

在人體處于靜止狀態時，心臟中的受體受到刺激每一秒鐘開放一次，傳送規則的鈣脈沖到其它的細胞。在骨骼肌中，脈沖的時間通常取決于肌肉收縮的頻率。受體每開放一次，某些氨基酸就會進行一次重排以促進鈣釋放。突變可引起受體過早或使其更易于開放從而擾亂了整個過程。

鈣過早釋放會引起細胞產生額外的電信號。在骨骼肌，在某些麻醉劑的作用下可引起體溫致命性升高，或引起肌肉衰竭。在心肌中它可以觸發心律失常，導致心源性猝死。目前很難確定有這些突變的確切人數，科學家們估計每10000個人中或許就有一個人有患此病的風險。

“利用斯坦福同步輻射光源技術，我們能夠快速對成百個蘭尼堿受體結晶樣品進行篩選通過高質量的樣品我們獲得最好的結構?！斑@個研究是我們向藥物設計邁出的第一步，”Van Petegem說：“這些突變有可能為治療心臟病提供有潛力的治療靶點?！?/P>

在未來的工作中，斯坦福同步輻射光源實驗室和其他的同步加速器機構打算對疾病突變聚集的其他受體熱區作圖，希望獲得更詳細的信息以了解這個蛋白的復雜功能。