Science揭示瘋牛病朊蛋白傳染機(jī)制

日期：2010-11-01 15:18:09

瘋牛病及克－雅氏癥（又稱人類瘋牛病）是一類難治的致死性疾病，盡管近年來新聞報道全球范圍內(nèi)的瘋牛病病例呈下降趨勢，各國的科學(xué)家們?nèi)圆桓医z毫懈怠，致力于對其開展廣泛的研究。近期來自美國布朗大學(xué)的研究人員稱他們發(fā)現(xiàn)了瘋牛病致病原朊蛋白的傳染機(jī)制。研究人員在在酵母中證實(shí)朊蛋白復(fù)合體的大小而非數(shù)量影響了它們的傳播效率。研究成果發(fā)表在10月29號的《科學(xué)》（Science）雜志上。

“通常當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)發(fā)生錯誤折疊時會導(dǎo)致疾病發(fā)生，在臨床上很多傳染性疾病都是由于錯誤折疊的蛋白質(zhì)增多引起,” 分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及生物化學(xué)系副教授Tricia Serio說道：“然而多年來我們在哺乳動物中證實(shí)檢測錯誤折疊的蛋白質(zhì)含量并不適用于預(yù)測疾病的進(jìn)展。”

人體正常細(xì)胞中也有朊蛋白，目前生物學(xué)家尚不清楚它在哺乳動物細(xì)胞中的正常功能。當(dāng)細(xì)胞中的朊蛋白發(fā)生錯誤折疊時，它們會組裝成聚集體。而分子伴侶可阻止朊蛋白的聚集。聚集及解聚的速度通常由朊蛋白的構(gòu)象決定。

“不同構(gòu)象的朊蛋白在病理傳播和疾病的潛伏時間上有著顯著的差異。我們希望能了解其中的機(jī)理，”Serio說。

通過將酵母細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與數(shù)學(xué)模型相結(jié)合，布朗大學(xué)的研究小組發(fā)現(xiàn)朊蛋白形成的聚集體的大小影響了它在細(xì)胞間的傳染能力。Serio說如果朊蛋白聚集體過大，它們就會喪失在細(xì)胞間的傳染力。小的朊蛋白聚集體擁有更強(qiáng)的傳染效力。 “在新研究中我們通過改變聚集體的大小改變了蛋白的傳染性。”Serio說。

博士后研究員Aaron Derdowski利用顯微鏡監(jiān)測了不同大小的朊蛋白聚集體在細(xì)胞間的移動，觀察到小的蛋白聚集體比大的更易于侵入細(xì)胞。通過對細(xì)胞群進(jìn)行遺傳分析Aaron Derdowski對不同朊蛋白聚集體的傳播進(jìn)行了追蹤。

Suzanne Sindi是分子生物、細(xì)胞生物及生物化學(xué)系和計算機(jī)分子生物學(xué)中心合聘的博士后研究員。他對細(xì)胞生成和傳播朊蛋白聚集體的過程進(jìn)行了模擬，并用計算及可視化中心的計算集群進(jìn)行了運(yùn)算。這一模體與實(shí)驗(yàn)獲得的觀察結(jié)果完全一致，證實(shí)了蛋白質(zhì)聚集體的大小而不是含量是關(guān)鍵的因素。

Serio認(rèn)為研究小組從酵母中獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣能用于解釋其他的哺乳動物。

Serio說：“最終這一發(fā)現(xiàn)將影響朊蛋白感染疾病治療策略的開發(fā)。如果研究人員沒有意識到聚集體大小的重要性，而開發(fā)出阻礙朊蛋白聚集體形成的治療策略，他們有可能使阮病毒形成更小的聚集體而使情況變得更糟。更有效的策略應(yīng)該是控制聚集體的大小，而不是它們的數(shù)量。“

此外，Serio認(rèn)為新發(fā)現(xiàn)還可應(yīng)用到蛋白質(zhì)錯誤折疊導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默病或帕金森氏病中去。