生化所PI最新PNAS文章解析信號通路新發現

日期：2010-10-22 15:35:03

來自上海生科院生化與細胞所的研究人員發現了視黃酸調控BMP信號通路的分子機制和生物學功能，從而揭示了視黃酸（RA）調控BMP信號通路活性的分子機制，及其在神經管發育過程中的調節作用。這一研究成果公布在國際重要學術期刊《美國科學院院刊》（PNAS）上。

領導這一研究的是生化與細胞所景乃禾研究員，其早年畢業于南京大學，曾以訪問學者身份赴日本理化學研究所進行合作研究?，F任中國生物化學與分子生物學學會副理事長兼秘書長，《生理學報》、《J. Mol. Cell Biol.》編委等職務。主要研究方向是干細胞與神經發育。

BMP信號是調控胚胎發育的重要信號通路之一，該信號途徑的異常會導致胚胎發育的紊亂或癌癥的發生，因此對BMP信號的調節具有重要的生物學意義。已有的研究表明，形態生成素FGF和Wnt都可以調節BMP信號活性，并且這種不同信號通路間的整合對早期胚胎的體軸形成非常重要。在中樞神經系統的發育過程中，BMP信號也發揮重要作用，但在此過程中BMP通路是否也與其他信號途徑發生整合并不清楚。

在這篇文章中，研究人員發現RA通過其核內受體RAR上調Gadd45家族成員的表達，而Gadd45隨后活化MAPK通路，進而促進磷酸化Smad1與其E3泛素化連接酶的結合，導致磷酸化的Smad1蛋白降解，抑制BMP信號通路的活性。進一步的研究發現，RA通過相似的分子機制在雞胚神經管內調控BMP信號途徑的活性，以此調節雞胚神經管背腹軸的模式形成。

該研究首次發現了RA與BMP信號通路之間的調控機制，并揭示了這兩條重要信號途徑間整合的生物學意義，增強了人們對胚胎發育過程中，各種形態生成素之間相互整合以調節胚胎模式化進程的理解。

小鼠胚胎干細胞（Embryonic Stem Cells，ESCs）是用于研究哺乳動物早期胚胎發育很好的體外模型。胚胎干細胞的分化調控機制研究是當前干細胞研究的熱點領域之一。但小鼠胚胎干細胞的體外神經誘導是否可以很好模擬體內胚胎發育過程并不清楚。BMP信號通路在小鼠胚胎早期神經誘導過程以及小鼠胚胎干細胞的神經分化中都發揮了重要的功能。

景乃禾研究組在BMP信號通路研究方面獲得了許多重要成果，今年5月在《Development》上發文，發現在小鼠胚胎干細胞神經誘導的過程中有一個對BMP抑制敏感的時間段，從而揭示了BMP信號通路在小鼠胚胎干細胞神經分化不同階段的功能。

研究人員發現在小鼠胚胎干細胞神經誘導的過程中有一個對BMP抑制敏感的時間段。該時期的細胞對應于小鼠早期胚胎的上胚層細胞，并可通過體外培養得到上胚層干細胞。這些來源于體外培養的上胚層干細胞（ESC derived EpiSCs, ESD-EpiSCs）與來源于體內的上胚層干細胞，在基因表達、分化潛能等各方面都很相似。基于這種ESD-EpiSCs，可以將小鼠胚胎干細胞神經誘導過程分為兩個階段：從ESCs到ESD-EpiSCs階段，以及從ESD-EpiSCs到神經干細胞階段。進一步的研究發現，BMP信號在小鼠胚胎干細胞神經誘導的兩個階段有不同的功能：它在前一個階段通過抑制FGF/ERK信號通路以及上調Id基因抑制了ESCs分化為EpiSCs，而在后一個階段則通過Id等基因促進ESD-EpiSCs向非神經組織分化。