華人科學家發現ApoE4在阿爾茲海默癥中的作用機制
日期：2010-10-18 14:38:24
阿爾茨海默癥（AD）是一種極其復雜的疾病，該疾病的發病與進展與多個蛋白有關。載脂蛋白E4(apoE4)是阿爾茨海默癥的主要遺傳風險因子，研究證實65%的阿爾茨海默癥患者均攜帶apoE4的等位基因，但是科學家們對于apoE4導致阿爾茨海默癥發病的機制卻并不清楚。
近日由格萊斯通研究院神經疾病研究所（GIND）黃亞東（音譯：Yadong Huang）博士領導的科研小組揭示了apoE4的作用機制。研究人員證實apoE4依賴的學習及記憶障礙是由于大腦學習和記憶中心一種特異的神經元喪失所引起。研究論文在線發表在《神經科學》（Journal of Neuroscience）雜志上。
“利用遺傳工程小鼠模型，我們證實apoE4表達可導致某種特異的細胞喪失，這種特異的細胞與學習和記憶障礙有關，”論文的首作者、博士后工作人員Yaisa Andrews-Zwilling說道。
“這種關鍵的細胞就是位于大腦海馬區的GABAergic神經元。GABA是由GABAergic神經元釋放的一種重要的神經遞質，對大腦活動起抑制作用。研究發現阿爾茨海默癥患者的大腦中GABA的水平較低。
“我們發現即使在β淀粉狀蛋白（Ab）肽不發生積聚時，apoE4亦可引起GABAergic神經元喪失，從而導致學習和記憶障礙。這表明apoE4在阿爾茨海默癥中是以Ab非依賴性方式發揮作用。”黃亞東博士說。
為了控制GABAergic神經元功能喪失，研究小組每日為apoE4小鼠注射戊巴比妥，以增強GABA活性。研究人員發現給予戊巴比妥的小鼠恢復了學習和記憶能力。此外，研究人員還檢測了apoE4對于tau蛋白的作用。當用遺傳手段完全除去小鼠自身的tau蛋白時，研究人員發現GABAergic神經元功能喪失以及學習和記憶障礙被終止。
格萊斯通研究院神經疾病研究所的Lennart Mucke 博士說：“我們曾在阿爾茨海默癥小鼠模型中證實抑制tau蛋白可阻止β淀粉狀蛋白引起的記憶障礙及其他的異常。新研究表明
研究人員發現ApoE4似乎可提高磷酸化tau的濃度，而磷酸化tau水平增高將最終殺死GABAergic神經元，導致學習和記憶障礙。研究人員通過給予小鼠戊巴比妥增強GABA活性終止了ApoE4導致的一連串事件。
黃亞東博士說：“我們的研究表明apoE4是通過損害GABAergic的神經抑制功能，影響大腦的學習及記憶。這意味著促進GABA信號，抑制tau可成為治療apoE4相關的阿爾茨海默癥的一個有潛力的策略。”
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