研究揭示端粒維持染色體新機制
日期：2010-09-26 15:19:42
端粒（telomere）是真核生物染色體末端的一種特殊結構，其長度反映著細胞復制史及復制潛能，對細胞的分裂起決定作用，因而被稱作細胞壽命的“有絲分裂鐘”。了解端粒維持染色體完整和穩定的機制是衰老和癌癥研究領域的關注焦點。費城威斯達研究所的科學家們近日報道了Cdc13蛋白關鍵區域的結構和功能，證實它通過固定在端粒DNA上招募復制酶維持端粒長度。研究論文在線發表于《分子與細胞生物學》（Molecular and Cellular Biology）雜志的封面上。
費城威斯達研究所的研究人員證實Cdc13蛋白以二聚體形式與DNA相互作用進而調控端粒酶作用及端粒的長度。由于這一基本生命過程在進化過程中高度保守，研究人員選擇在酵母基因上開展了實驗研究。研究表明人類Cdc13蛋白有可能成為抗腫瘤治療的一個理想的靶點。
“Cdc13蛋白在維持和延長端粒中發揮重要的作用，”威斯達基因表達和調控計劃助理教授，該研究的第一作者Emmanuel Skordalakes說：“人類Cdc13蛋白功能失常有可能導致衰老或是癌癥，因為維持端粒長度是癌細胞獲得永生化的重要方式。”
在論文中Skordalakes和他的同事們描述了Cdc13在端粒復制中的雙重功能。首先，它可募集端粒酶復合物形成端粒末端保護，防止錯誤的染色體融合。此外，Cdc13還可招募端粒酶和其他的相關蛋白延長端粒長度。
當研究人員誘導Cdc13發生突變使其無法形成二聚體時，可導致端粒縮短從而加速酵母細胞死亡。當他們誘導突變抑制Cdc13二聚體與結合DNA分離則會導致端粒長度過度延長。研究人員認為Cdc13是通過調控DNA復制酶對端粒發揮作用。“Cdc13在維持端粒特性上發揮復雜的作用，維持正常細胞分裂與癌癥之間的平衡，”Skordalakes說。
在細胞分裂中端粒發揮著重要的“生物時鐘”作用。每次細胞分裂，端粒總是最先開始復制。但是由于細胞內蛋白質無法復制染色體末端的最后幾個堿基，因而染色體DNA每復制一次就丟失一段端粒DNA序列，使得端粒逐漸縮短。如果沒有端粒作為緩沖，染色體就有可能會丟失功能基因。基于此威斯達的一位科學家Leonard Hayflick在1961年提出細胞均存在“壽限”——這就是著名的“海弗利克極限”。
2008年Skordalakes實驗室第一次確定了端粒酶催化亞基的三維結構。端粒酶催化亞基可將短DNA序列添加到端粒，某些特異的尤其是在胚胎發育過程中的細胞均是通過端粒酶維持端粒長度。成人干細胞、某些免疫系統細胞以及癌細胞的端粒酶活性較高。
Skordalakes發現Cdc13二聚體特性決定了蛋白質的核心功能——將端粒酶招募到端粒上。Cdc13二聚體存在多個不同親和性的DNA結合位點。從而使得Cdc13橫跨DNA，一部分緊密固定在DNA上，另一部分靠近DNA鏈末端與端粒酶結合。Cdc13的這一特性有助于將端粒酶招募至端粒。
Skordalakes 說：“你可以想象就如同你被懸掛在懸崖的邊緣，一只手比另一只手更有力。你將用有力的手抓住懸崖邊緣，而另一只手伸到口袋里面拿電話。Cdc13就是這樣發揮作用的。”
當Cdc13與端粒酶相互作用時原先與DNA結合的一端放開DNA，另一端則形成端粒酶-Cdc13復合物與染色體末端緊密結合從而使端粒酶到達端粒位置。“它在發揮保護作用的同時調控著端粒酶的功能。”
Skordalakes實驗室仍在繼續探索端粒的復雜生物機制，鑒定端粒延長過程中其他的必需蛋白質。此外，他們也在研發可阻斷端粒酶和其他相關蛋白適用于癌癥治療的有潛力的小分子抑制劑。
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