腫瘤細胞新“開關”

日期：2010-09-14 17:32:36

來自約翰霍普金斯醫學院，臺灣大學醫學院等處的研究人員發現了兩種與ARID1A和PPP2R1A卵巢透明細胞癌相關的基因突變，并發現DNA與蛋白質一同被包裹的方式的某種改變可能會通過造成基因被錯誤地激活或關閉而促使這種腫瘤的發展。這一研究成果公布在Science雜志上。

卵巢透明細胞癌是最具侵襲性的卵巢癌的一種。在臨床上不是很多見。盡管進行了腫瘤細胞減滅術和術后化療，晚期卵巢上皮性癌的5年生存率始終停留在30%左右。之前的研究證明ARID1A基因的突變與卵巢透明細胞癌和卵巢子宮內膜樣癌的發生有關，但基因變異與子宮內膜異位轉化為癌的機制仍不清楚。

在最新的研究中，研究人員在卵巢透明細胞癌中尋找基因突變，在被檢驗的42個腫瘤中，他們發現有57%的腫瘤含有將ARID1A基因關閉的突變（ARID1A基因所編碼的蛋白質負責DNA捆綁，即所謂的“染色質重塑復合物”）。染色質重塑的變化可更改什么基因被激活或關閉，因此在腫瘤中喪失ARID1A大概會導致控制癌癥生長基因的不適當的表達（或表達的喪失）。在人類的腫瘤中發現像ARID1A這樣的具有高頻突變率的基因可為人們提供有關驅動腫瘤生長的分子途徑的重要線索。

在這一過程中，研究人員首先純化了癌細胞，然后分析了來自這些細胞以及從同一批患者血液或正常組織中獲取正常細胞的外顯子組序列。研究人員在8例腫瘤患者的253種基因中發現了268處變異。最常出現變異的4種基因為PIK3CA、KRAS、ARID1A和PPP2R1A，以往已有有關前兩者與卵巢透明細胞癌之前關聯的研究，而無有關后兩種基因的類似研究。

研究人員應用聚合酶鏈反應擴增和基因測序方法對另外34例卵巢透明細胞癌患者的上述4種基因的序列進行了測定。在42例腫瘤組織中，ARID1A基因的突變率為57%，PPP2R1A基因為7.1%，PIK3CA基因為40%，KRAS基因為4.7%。

之前并無研究將ARID1A和PPP2R1A與卵巢癌聯系在一起，這些發現可能有助于開發靶向這些基因的新的生物標記和療法。研究人員推測ARID1A是一種抑癌基因，PPP2R1A是一種癌基因。

研究人員認為，在腫瘤中發現的抑癌基因（如ARID1A）的突變常通過染色質蛋白特異性的改變而直接導致癌細胞的表觀遺傳變化。他們另外可能有助于確定腫瘤為數眾多的表觀遺傳變化中哪些具有選擇性的生長優勢，而哪些不過是不起任何使動作用的‘過客’。將來，此類研究的關鍵步驟是確認哪些基因的表達特異性地受ARID1A基因失活的調節。

ARID1A基因突變的存在與BAF250a蛋白缺失密切相關。在有ARID1A基因突變的卵巢透明細胞癌和卵巢子宮內模樣癌的樣本中BAF250a表達缺失的發生率為73%和50%；而無此變異的樣本中則分別為11%和9%。研究指出，基因（如ARID1A）的這種可改變轉錄因子接近染色質方式的缺陷“將有助于解釋卵巢透明癌和子宮內膜樣癌的發生機制。”