未來心血管藥物前景廣闊 新靶點新藥物層出不窮
日期：2010-09-09 17:40:23
隨著心血管疾病的增加，降低心血管疾病發(fā)病率與死亡率，已經(jīng)成為一個日益迫切的重大公共衛(wèi)生問題。
心血管疾病已成為全球死亡率最高的疾病之一。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球每年平均約有1750萬人死于心血管疾病和腦卒中，占所有死亡的1/3。預(yù)計到2020年，全球因心血管疾病死亡人數(shù)將達(dá)2500萬人。因此，對于數(shù)以千萬計的全球心血管疾病患者，尤其是心血管疾病高危患者來說，如何通過有效的干預(yù)手段，降低心血管疾病發(fā)病率與死亡率，已經(jīng)成為一個日益迫切的重大公共衛(wèi)生問題。
在一個世紀(jì)以前，心血管疾病只是造成死亡和殘疾的次要因素，但現(xiàn)在已經(jīng)是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因之一。未來20年全世界高血壓患病人數(shù)有可能增長60%。其中發(fā)展中國家和地區(qū)的增長將更為顯著，達(dá)到80%，發(fā)達(dá)國家增長大約24%。快速增長的心血管疾病患者人數(shù)給心血管疾病藥物帶來巨大的市場空間，未來世界心血管疾病藥物前景廣闊。2008年，全球心血管病藥物市場總規(guī)模已超過1000億美元，相當(dāng)于國際醫(yī)藥市場總銷售額的16%～17%，其中，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物增長30.3%，血管保護(hù)劑58.4%。
復(fù)方藥開發(fā)百花齊放
在多重危險因素的控制中，降壓治療和血脂達(dá)標(biāo)的聯(lián)合控制是心血管藥物研究的方向，主要體現(xiàn)在：針對同一危險因素控制，不同作用機制的藥物聯(lián)合使用和復(fù)方制劑的推出，以期獲得更好的控制效果。不同降脂作用機制組成的復(fù)方，如依折麥布/辛伐他汀、煙酸/洛伐他汀等；不同降糖藥物組成的復(fù)方，如羅格列酮/二甲雙胍等；不同的抗血小板作用機制組成的復(fù)方，如阿司匹林/氯比格雷等；不同危險因素的聯(lián)合控制，如降壓與降脂治療的復(fù)方制劑；抗血小板藥物與降脂治療的聯(lián)合使用；降低同型半胱氨酸與降壓藥物等。
至于對復(fù)方藥物的開發(fā)，目前從是否具有藥物化學(xué)上的相互作用、藥代動力學(xué)相互作用、藥效和安全性的相互作用著手研究，選擇那些藥理作用上具有協(xié)同和相加、不良反應(yīng)具有拮抗作用、聯(lián)合用藥和臨床試驗基礎(chǔ)充分、人群安全性良好的藥物組成復(fù)方。
加強新藥研究方法學(xué)探討
由于心血管治療藥目前已相當(dāng)豐富，在很多的治療領(lǐng)域，要在多重危險因素控制下，再進(jìn)一步顯示新藥對于心血管的特效具有相當(dāng)?shù)碾y度，同時，藥物安全性事件的不斷暴露，使得公眾和藥品管理部門對于安全性的要求也在不斷提高。對此，美國FDA采取的“關(guān)鍵路徑（critical path）”行動還是很值得借鑒的，如藥代/藥效模型研究、對于微小劑量的早期探索性臨床研究等研究方法，對優(yōu)化早期臨床研究具有更強的針對性，而適應(yīng)性臨床設(shè)計則對于提高較大規(guī)模臨床試驗的成功率可能具有更現(xiàn)實的意義。
重要看點
新作用機制新靶點層出不窮
隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)和功能基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，人們對于生理和疾病的發(fā)生、發(fā)展過程和病理生理機制研究不斷深入，疾病流行學(xué)研究的大力開展，不斷發(fā)現(xiàn)新的可能的致病因素，這些都促進(jìn)了新的藥物靶點的出現(xiàn)。高通量篩選和計算機模擬技術(shù)的結(jié)合，使得新的候選藥物分子隨著新靶點的出現(xiàn)而不斷涌現(xiàn)，這些在心血管領(lǐng)域顯得尤為突出。
腎素-血管緊張素-醛固酮：對腎臟起保護(hù)作用
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）依然是高血壓藥物研發(fā)的重要靶點。其中，典型的新靶點代表性藥物有阿利吉侖（aliskiren）和依普利酮（epoxymerenone）。阿利吉侖由于阻斷RAAS系統(tǒng)，具有交感作用，可能避免血管擴張后反射性的心動過速，在一定程度上改善心衰患者的血流動力學(xué)，在機制上對腎臟具有一定的保護(hù)作用，因而備受醫(yī)藥界關(guān)注。
在臨床試驗中，阿利吉侖首先顯示了較安慰劑和目前已有藥物有明確的抗高血壓作用，然后，在針對糖尿病腎病和心衰病人正在進(jìn)行的靶器官保護(hù)臨床試驗中顯示，其效果顯著。依普利酮是具有高度選擇性的趨同皮質(zhì)激素受體阻滯劑，2002年，其在美國批準(zhǔn)用于治療高血壓，其主要的臨床試驗?zāi)繕?biāo)也集中在心衰病人。由此可以看出，對于拮抗RAAS系統(tǒng)的藥物，探求腎臟、心臟等靶器官保護(hù)和提高心衰病人的遠(yuǎn)期預(yù)后，成為其新藥開發(fā)的主要目標(biāo)。
另外，ATP敏感鉀通道目前也作為抗高血壓藥物的靶點進(jìn)行研究，其特異性的開放劑可能通過誘發(fā)血管平滑肌鉀電流，降低高血壓狀態(tài)下內(nèi)皮素水平的病理性升高等發(fā)揮作用，不過其抗高血壓的作用和安全性尚需要系列的臨床試驗進(jìn)行確認(rèn)。對于這類新藥研發(fā)的風(fēng)險，既有來自于藥物靶點的風(fēng)險，也有化合物本身的風(fēng)險。
基于以上新的高血壓藥物的研究，不難看出，對于全新靶點和作用機制的藥品，已證明其具有明確的抗高血壓作用，是所有新藥進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)。這可通過與安慰劑比較的絕對降壓作用和與活性藥物比較的相對降壓程度予以體現(xiàn)。但由于血壓的波動性較大，臨床試驗的質(zhì)量控制顯得尤為重要，同時需要考查降壓作用的平穩(wěn)性，因此，抗高血壓藥物的靶器官保護(hù)作用成為臨床研究的熱點。雖然目前靶器官保護(hù)作用的研究并沒有成為抗高血壓藥品上市的必須條件，但是越來越多的新產(chǎn)品正在開展這類研究。尤其是對于心、腦、腎等器官的有益保護(hù)作用的測量和評價也正在不斷的探索和確認(rèn)中，其它對于死亡率和心血管事件的影響在新藥上市后還需要進(jìn)一步地研究。
調(diào)血脂藥：升高HDL藥品開發(fā)成熱點
綜觀目前臨床常用的調(diào)脂藥理念，主要包括：降低膽固醇會給患者帶來獲益，隨著膽固醇的降低程度增加，患者的獲益增加；針對不同危險分層的病人，設(shè)計不同的血脂達(dá)標(biāo)水平，對于伴隨有冠心病、糖尿病、高血壓、吸煙等多種危險因素的病人，應(yīng)該設(shè)置更低的膽固醇水平，以發(fā)揮其進(jìn)一步的保護(hù)作用；對于膽固醇是否存在下限，膽固醇是否越低越好，尚存在不同的觀點；但積極地進(jìn)行調(diào)脂干預(yù)治療是醫(yī)療衛(wèi)生界的共識。
雖然目前上市的他汀類藥物的降脂效果獲廣泛認(rèn)可，但依然存在總體達(dá)標(biāo)率較低的現(xiàn)象。為此，新上市的強效他汀類藥物，如瑞舒伐他汀和匹伐他汀等，都在臨床試驗中對于低密度脂蛋白的降低作用達(dá)40%以上，達(dá)標(biāo)率也明顯提高，有望實現(xiàn)一次達(dá)標(biāo)而無需過多調(diào)整劑量的目標(biāo)。目前對他汀類藥物的研究主要集中在：更優(yōu)越的降脂效果、更好的長期使用安全性、降脂外作用、臨床終點的改善。
在調(diào)脂藥領(lǐng)域，目前有關(guān)升高高密度脂蛋白（HDL）的藥品開發(fā)和研究正在被業(yè)內(nèi)看好。升高HDL是否可以改善心血管患者的臨床結(jié)果，HDL達(dá)標(biāo)是否會成為繼LDL后的又一個新的調(diào)脂目標(biāo)？所有這些都需要臨床試驗的設(shè)計和檢驗來證明。有報道稱，目前臨床已設(shè)計出有針對性的該類試驗，具體是在強效的LDL指標(biāo)基礎(chǔ)上，使用大劑量的緩釋煙酸升高HDL，觀察是否可以降低患者的長期臨床心血管事件和死亡的發(fā)生。煙酸是傳統(tǒng)的升高HDL的藥物，而CETP作為一個新的藥物靶點，促使血漿脂蛋白中的膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）轉(zhuǎn)運與交換，抑制CETP可能是一個新的提高HDL－C水平，進(jìn)而減少心血管事件發(fā)生的方法。雖然第一只新型的升高HDL的CETP抑制劑藥物分子Torcetrapib由于導(dǎo)致血壓升高和增加病人死亡率而被迫停止試驗，但后續(xù)開發(fā)的CETP抑制劑的分子研究由于沒有觀察到血壓升高，同類的試驗正在進(jìn)行中。
抗血小板藥物：凝血Xa因子抑制劑受關(guān)注
目前抗血小板藥物的研究主要集中在兩方面，一是抗血小板的強度，即從抗血小板治療充分性方面考慮，有研究認(rèn)為，目前的抗血小板治療仍然存在進(jìn)一步提升的空間；二是抗血小板的速度，隨著急診冠脈介入手術(shù)的開展，如何進(jìn)行充分的介入手術(shù)的開展，如何進(jìn)行充分的介入損傷前和損傷中的抗血小板治療，一旦介入過程中需要進(jìn)行以及外科的冠脈搭橋手術(shù)，如何控制因為抗血小板作用而導(dǎo)致的手術(shù)中出血，這些問題成為新藥研究的棘手問題。
目前，要求抗血小板藥物應(yīng)該具有如下特點：首先，短半衰期和超短效作用，一旦停止使用，血小板的功能短時間得以恢復(fù)；其次，能實現(xiàn)靜脈給藥；第三，抗血小板作用的可逆性。由于具有這些特征，在介入手術(shù)過程中，能夠?qū)嵭锌焖俚乜寡“寤瑴p少介入治療的準(zhǔn)備時間和手術(shù)過程中血栓事件的發(fā)生，同時由于靜脈途徑撤藥的方便性，短半衰期和對于血小板作用的可逆性，使得需要進(jìn)行緊急外科手術(shù)的病人，不會增加額外出血的風(fēng)險，較少的出血發(fā)生率。由于多種抗血板藥物的聯(lián)合使用，使得出血安全性成為藥品研發(fā)和臨床試驗格外關(guān)注的重點。
當(dāng)前在新的抗凝血藥品研發(fā)中，凝血Xa因子的抑制劑最受關(guān)注。其中口服的抗Xa藥品研究已取得進(jìn)展。這些新藥共同遵循的開發(fā)路徑主要是：首先在下肢骨關(guān)節(jié)手術(shù)病人中進(jìn)行深靜脈血栓的預(yù)防和治療，然后開展在房顫和急性冠脈綜合征病人臨床終點事件的預(yù)防和治療，最后推向高凝狀態(tài)，具有血栓高發(fā)病人的抗凝治療，以減少肺栓塞和體循環(huán)的栓塞事件。
肺動脈高壓藥：側(cè)重臨床終點研究
在肺動脈高壓藥物的研究與開發(fā)中，內(nèi)皮素受體拮抗劑的研究主要集中在步行距離和主要血流動力學(xué)參數(shù)（肺動脈壓力、肺血管阻力、平均肺動脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓）改善中的有益作用，以及臨床終點（如延長癥狀性肺動脈高壓患者首次發(fā)病的時間和降低惡性事件發(fā)病率）為主要終點的臨床研究。其中一氧化氮-鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥苷正在成為肺動脈高壓藥品開發(fā)的重要靶點。另外，用西地那非不同劑量與內(nèi)皮素受體拮抗劑合并使用也在研究中。
抗房顫藥：新藥進(jìn)入臨床后期
針對房顫治療的藥物一直是醫(yī)藥界研究的熱點。其主要原因是心房顫動是最頻繁發(fā)生的持續(xù)性心律不齊。房顫的發(fā)病人群隨著社會老年化的提前到來尤其顯得越來越重要，其中心因性中風(fēng)和急性冠脈綜合征是與房顫相關(guān)的主要潛在健康風(fēng)險。
有研究表明，非瓣膜性房顫可導(dǎo)致中風(fēng)風(fēng)險增加17倍。目前在房顫的藥物開發(fā)主要從兩個方面考慮：一方面，多只抗凝藥物在房顫疾病中的應(yīng)用，以期減少栓塞事件的發(fā)生；另一方面，并非完全依賴竇律或心率控制改善房顫或房撲。而其中最有代表性的是決奈達(dá)隆（Multaq）已經(jīng)進(jìn)入后期臨床試驗，并取得良好的效果。
