誘餌蛋白幫助對抗癌癥肌肉破壞

日期：2010-08-27 17:50:20

研究者在小鼠中發現一種分子可以完全逆轉晚期癌癥伴隨的破壞性肌肉喪失，延長癌癥動物的生存期。這個分子可以作為誘餌阻斷一種關鍵的肌肉生成抑制蛋白myostatin的活性。Myostatin與誘餌分子結合被“清除”，因而不能與它的正常受體結合啟動肌肉退化。

癌癥肌肉破壞性喪失又稱為惡病質，是30%癌癥患者的死亡原因。目前尚不清楚癌癥是如何導致惡病質，而惡病質如何導致患者機能減退的。科學家認為是通過一連串相關的分子信號引起的。“它以負向方式控制肌肉質量。”加利福尼亞千橡市Amgen生物技術公司代謝性疾病部門的科學負責人、該研究的發起者H. Q. Han說道。

Han和他的研究團隊希望能找到與癌癥惡病質有關的信號途徑，并阻斷它從而達到治療患者的目的。研究證實阻斷myostatin信號途徑可以促進肌肉生長。還有一些研究證實與myostatin密切相關的activin A在某些癌癥患者中高表達。

“我們隨機選取了大量體外培養的癌細胞系，發現其中的1/3的細胞系分泌大量的activin A，”Han說：“這使得我們相信在癌癥中過量表達的activin A一定有某種系統功能。”

研究者們制造出了一種被認為可以影響myostatin和activin A信號途徑的可溶性的類activin A受體分子——即一種具有activin受體特性的抗體，這種誘餌分子通過清除配體，阻斷受體激活。

單獨注射這種可溶性分子進入正常的小鼠肌肉可在一周或兩周內促進肌肉積聚。當它被給予移植了結腸癌細胞的小鼠時，它的肌肉質量恢復了正常雖然腫瘤仍舊在繼續生長。令人感到驚奇的是，沒有接受可溶性分子治療的動物在癌細胞植入后40天內全部死亡，而在同樣的時間內處理組動物仍有一半存活。該研究論文發表在《Cell》雜志上。

Han的研究小組并不是第一次嘗試通過myostatin信號途徑治療肌肉萎縮。馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍金斯大學的分子生物學家Se-Jin Lee在1997年發現了myostatin基因并確定了它調控骨骼肌的功能。Lee說；“確實存在大量的數據證實靶向這條信號途徑是有利的。但事實上擾亂myostatin信號途徑引起有力的肌肉再生長并不讓人驚喜，因為其他研究證實這條信號途徑對肌肉生長有著極端的副作用。”

英國愛丁堡大學的外科腫瘤醫生Ken Fearon一直從事癌癥惡病質的研究，他同意Lee的看法：“它們將導致體內肌肉生長失控，如果你將汽車的剎車除去，它將一直在道路上行駛下去。”

但是Lee 和 Fearon認為這種治療能夠延長生存時間確實是一件振奮人心的事情，因為目前治療癌癥惡病質的方法確實非常有限。

“盡管在小鼠上發生了有力的分子效應，但在人類是否能同樣阻斷信號通路引起肌肉生長還是未知之數。”Lees說：“尚不清楚myostatin信號是否真的起決定性的作用，也沒有研究為此提供答案。”

幾個制藥公司和生物技術公司已經開始對靶向myostatin信號途徑的化合物進行臨床試驗測試。就目前發表的數據來看，約翰霍金斯大學和輝瑞藥物公司的研究者曾試圖使用抗體阻斷myostatin治療肌肉萎縮性疾病肌營養不良癥。“這些結果都不具說服力。”Lee說。

其他的實驗，包括馬薩諸塞州Acceleron制藥公司所使用的可溶性activin A受體分子的測試都還在進行中。，Lee認為這種特異性化合物與其他測試的化合物不同之處在于它不僅僅結合myostatin和activin，還可以與其他的相關分子結合。這可能使得它更有效，當然也可能導致失敗，因為缺乏特異性將導致患者發生不可預期的副作用。