美研究者發現男性不育癥的分子機制

日期：2010-08-26 14:08:50

男性不育癥是一種男性常見疾病，在美國每年有百萬的男性患病。不能生成精子是男性不育癥的常見因素之一。近日賓夕凡尼亞州大學醫學院的研究者利用酵母作為生物體模型對男性不育癥的分子機制進行了研究。

由于酵母孢子的形成過程與哺乳動物精子的形成過程非常相似，賓夕法尼亞大學醫學院教授，表觀遺傳學計劃的負責人Shelley Berger博士和Jérôme Govin博士以及法國國家衛生研究所的Saadi Khochbin選擇酵母作為生物體模型進行研究。他們對酵母進行了篩選試圖找到不能生成孢子的突變體。他們的最終目的是揭示生殖細胞（配子）形成過程中表觀遺傳學對基因表達調控的機制。在研究中他們發現有幾個蛋白的位點在精子和卵子形成過程中起重要表觀調控作用。這幾個對配子形成起關鍵作用的蛋白可能成為人類男性不育癥的重要生物標記。他們的研究成果發表在本月的《Genes and Development》雜志上。

表觀遺傳是指并非通過DNA序列，而是通過一種比遺傳突變更精細的機制影響細胞表達蛋白的功能而影響生物體遺傳。表觀遺傳因子并不會改變密碼子的閱讀，而是用一種類似開關的機制對表達的高低進行調控。

精子和卵子形成受到嚴格的表觀遺傳調控。人類精子和卵子（配子）只包含23條染色體即親代體細胞一半的染色體，配子形成的過程是通過一種特殊的細胞分裂——減數分裂實現的，細胞減數分裂過程受到嚴格的分子調控。那么表觀遺傳因子是如何在這一過程中發揮作用的呢？

在研究初期，Berger, Govin和他們的同事們發現在孢子形成缺陷的酵母中存在著組蛋白H3和組蛋白H4的突變。

細胞中的DNA并不是自由漂浮的相互纏繞的線團，它緊密地纏繞著蛋白聚合體。這些蛋白聚合體是由組蛋白構成的，當DNA與這些蛋白聚合體的纏繞發生松緊變化時就會影響基因表達。Berger和他的研究小組對酵母突變體進行了超過一百次的測試從而確定了組蛋白修飾是配子形成的關鍵因素。

Berger和Govin分析證實組蛋白H3和H4位點變化是非常重要的影響因素。研究小組發現組蛋白3的第11個蘇氨酸位點是一個關鍵的修飾位點，該位點磷酸化是完整的減數分裂所必需的。研究者還發現組蛋白H4的三個賴氨酸的乙酰化使得染色體DNA有效壓縮進成熟的孢子。研究小組證實在老鼠配子形成過程同樣發生了這些修飾，并鑒定了可“讀寫”這些修飾一些候選蛋白。

Berger認為他們的研究有著非常重要的意義。第一，他們建立了一種篩選方法鑒定精子或卵子形成過程中的表觀遺傳學改變。Govin正應用這種模式對其他組蛋白進行研究。第二，它證實了酵母孢子的形成與哺乳動物配子形成的機制非常相似，突破了對小鼠進行遺傳篩選的固有的技術障礙。最后，假定這些表觀遺傳學標記物同樣在人類存在，并與人類標記物功能相似。這個研究確定了人類男性不育癥的可能的生物標記。
“幾乎可以肯定某些不育癥與表觀遺傳學相關。”Govin說

Berger認為如果在進化過程配子形成是保守的，那么在研究中發現組蛋白的修飾有可能只是冰山一角。“我們將會找到新的染色質調控機制，并且證實這些機制在酵母及小鼠中都是保守的。”Berger預測說。