抗壓力蛋白Hsp90有趣的搖擺運(yùn)動(dòng)

日期：2010-08-25 17:44:32

熱休克蛋白（Hsp90）蛋白可在保護(hù)細(xì)胞免受壓力時(shí)發(fā)揮重要作用。不久前慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）的研究者揭示了Hsp90發(fā)揮作用的機(jī)制，現(xiàn)在研究者們又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了Hsp90的運(yùn)動(dòng)方式。研究論文發(fā)表在《PNAS》雜志上。

Hsp90是一種細(xì)胞馬達(dá)分子：它參與運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)素、移動(dòng)肌肉、物質(zhì)化學(xué)法轉(zhuǎn)化及幫助其他蛋白折疊。Hsp90在人類、細(xì)菌及酵母細(xì)胞的許多基本生理過(guò)程中發(fā)揮極其重要的作用。例如，它可以幫助將多肽鏈折疊成具有非常精密空間結(jié)構(gòu)的功能蛋白。尤其是當(dāng)細(xì)胞受到高溫或有毒物質(zhì)等壓力時(shí)，Hsp90可保護(hù)細(xì)胞免受損傷。

Hsp90以二聚體形式存在，大體上可分為三個(gè)結(jié)構(gòu)域：頂部的N端結(jié)構(gòu)域，中間域及底部的C末端。Hsp90利用ATP水解的能量發(fā)揮其功能。在這個(gè)過(guò)程中，兩個(gè)單體朝相反方向移動(dòng)幾個(gè)納米。慕尼黑工業(yè)大學(xué)物理學(xué)系的Thorsten Hugel教授和化學(xué)系的Johannes Buchner教授一直從事對(duì)Hsp90運(yùn)動(dòng)的研究。他們?cè)?jīng)第一次實(shí)時(shí)觀察到了剪刀樣的運(yùn)動(dòng)，最近他們意外發(fā)現(xiàn)并不僅是蛋白N端域一端發(fā)生剪刀樣移動(dòng)而是蛋白的兩個(gè)末端同時(shí)發(fā)生搖擺運(yùn)動(dòng)。

在Hsp90蛋白的C末端同樣發(fā)生了剪刀樣的開關(guān)運(yùn)動(dòng)。研究者們利用熒光共振轉(zhuǎn)移技術(shù)（FRET）進(jìn)行了最新的研究。他們將兩種熒光分子連接到Hsp90蛋白精確的位置，利用它們作為分子尺：當(dāng)一個(gè)熒光分子發(fā)亮的時(shí)候，另一個(gè)亮度也增強(qiáng)，并且兩個(gè)熒光分子相互靠攏。利用這種效應(yīng)，研究者通過(guò)單分子熒光分析技術(shù)觀察到了Hsp90單體發(fā)生了納米級(jí)、雙向的剪刀樣運(yùn)動(dòng)。

尤其有趣的是N端和C端的雙剪刀樣運(yùn)動(dòng)是接近于成對(duì)的。Hsp90二聚體兩端輪流打開和關(guān)閉，就像一個(gè)搖桿的樣子。“這表明二聚體非常的穩(wěn)定。”Thorsten Hugel說(shuō)。他們的研究小組對(duì)所發(fā)現(xiàn)的調(diào)控這種搖擺運(yùn)動(dòng)速度的機(jī)制同樣感到驚訝：ATP與N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合可以調(diào)控C末端的運(yùn)動(dòng)，研究者通過(guò)關(guān)閉二聚體ATP能量供應(yīng)對(duì)此進(jìn)行了驗(yàn)證。研究小組因而發(fā)現(xiàn)Hsp90內(nèi)部通訊達(dá)到幾乎10納米這么長(zhǎng)的距離。

Hsp90運(yùn)動(dòng)和通訊模式的發(fā)現(xiàn)不僅對(duì)于基礎(chǔ)研究，對(duì)于醫(yī)學(xué)研究也有著重大的意義。Hsp90目前已成為腫瘤治療的一個(gè)新藥物靶點(diǎn)。迄今最有希望的候選藥物可阻斷ATP與Hsp90蛋白N端結(jié)構(gòu)域的結(jié)合。但是這些化合物存在著明顯的副反應(yīng)。慕尼黑工業(yè)大學(xué)的研究者現(xiàn)在將研究重點(diǎn)放在了對(duì)Hsp90蛋白C末端的二聚作用的研究上。“我們將找到獨(dú)特的不引起副作用抗腫瘤藥物的停泊位點(diǎn)。”Hugel說(shuō)。