后基因組時代10年間生命科學(xué)的發(fā)展與挑戰(zhàn)
日期：2010-08-06 13:54:10
我國科學(xué)家利用“全基因組關(guān)聯(lián)分析”的方法，在人類1號染色體上發(fā)現(xiàn)了肝癌的易感基因區(qū)域。這將為肝癌的風(fēng)險預(yù)測、早期預(yù)防和個體化治療提供理論依據(jù)。
事實上，自2000年人類基因組草圖繪制完成迄今，科學(xué)家已經(jīng)相繼發(fā)現(xiàn)70余種疾病的易感基因，基于此的基因診斷產(chǎn)業(yè)已經(jīng)初現(xiàn)端倪，但10年前人們寄予厚望的“基因藥物”、“個體化醫(yī)療”尚未實現(xiàn)。
10年前，“人類基因組計劃”這一耗資30億美元、耗時10余年的偉大科學(xué)工程完成之際，人們以為得到了揭開自身生命奧秘的天書，生命科學(xué)也劃時代地進入了后基因組時代。10年間，一方面，生命科學(xué)持續(xù)蓬勃發(fā)展的態(tài)勢，人類基因組的后續(xù)工作陸續(xù)展開；另一方面，基于此的基因藥物卻遲遲不能問世，基因產(chǎn)業(yè)逐漸淪為泡沫經(jīng)濟。
今年恰逢人類基因組草圖完成10周年，站在歷史的高度，重溫人類基因組草圖繪制完成之時所報以種種美好的愿景，回顧10年間生命科學(xué)取得的偉大成就，分析生命科學(xué)當(dāng)下面臨的挑戰(zhàn)，或許更能厘清后基因組時代現(xiàn)代生命科學(xué)的發(fā)展脈絡(luò)與走勢。
后基因組時代生命科學(xué)的發(fā)展——人類基因組計劃的延續(xù)
2000年6月，人類基因組草圖繪制完成，標志著生命科學(xué)的發(fā)展在經(jīng)歷了上世紀的分子生物學(xué)時代、結(jié)構(gòu)基因組時代之后，正式進入了功能基因組時代，即后基因組時代。
后基因組時代首個10年，人類基因組計劃依舊是生命科學(xué)發(fā)展的主線。在此基礎(chǔ)上，2002年，旨在研究人類染色體上單核苷酸多態(tài)性（SNP）的人類基因組單體型圖譜計劃（Hapmap）啟動；2003年，旨在鑒定人類基因組功能元件的基因組功能元件百科全書（ENCODE）計劃啟動，旨在繪制人類基因組甲基化可變位點圖譜的表觀基因組圖譜計劃啟動；2008年，千人基因組計劃啟動，以對27個不同族群2500人的基因組測序，繪制更為精確的遺傳多樣性圖譜。我國科學(xué)家也于2007年完成首個黃種人“炎黃一號”的基因組測序；于2009年首次提出“人類泛基因組學(xué)”的概念。
通過對人類基因組圖譜的解讀，借助全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），重點關(guān)注人類基因組的SNP位點，科學(xué)家已先后發(fā)現(xiàn)癌癥、糖尿病等70余種疾病的易感基因。除此之外，已經(jīng)有近40種真核生物和近千種原核生物完成了基因組測序工作。
基因組數(shù)據(jù)呈指數(shù)增長，基因圖譜解讀能力不斷加強，生命科學(xué)在后基因組時代加速度般的高速發(fā)展；生命科學(xué)的經(jīng)典理論不斷修正、甚至顛覆；新生學(xué)科，交叉學(xué)科不斷誕生，這些都促使生命科學(xué)由傳統(tǒng)的“生物學(xué)”蛻變?yōu)檎嬲饬x上的“現(xiàn)代科學(xué)”，成為引領(lǐng)其他學(xué)科共同發(fā)展的“前沿學(xué)科”。
后基因組時代的生命科學(xué)——系統(tǒng)生物學(xué)
100多年前，達爾文提出進化論時，尚沒有嚴格意義上的生物學(xué)。達爾文環(huán)游世界，收集物證，他更多地被稱為“博物學(xué)家”；上世紀，孟德爾利用豌豆、摩爾根利用果蠅探尋遺傳規(guī)律的時候，生物學(xué)研究還停留在宏觀性狀的描述；進入分子生物學(xué)時代，沃森和克里克闡釋了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，人們借助限制性內(nèi)切酶，PCR擴增技術(shù)可以任意擴增、剪切、拼裝DNA片段，并形成了規(guī)范式的基因工程技術(shù)。但此時生命科學(xué)的發(fā)展，多來自于現(xiàn)代物理學(xué)、化學(xué)的貢獻，生命科學(xué)更像是 “生命的化學(xué)”。
直至進入后基因組時代，隨著人類基因組計劃完成以及后續(xù)研究工作的開展，基因組學(xué)、生物信息學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等陸續(xù)誕生。這些新興學(xué)科共同構(gòu)建起現(xiàn)代生命科學(xué)的理論框架，使人類能夠從整體的角度、不同的層面（基因、轉(zhuǎn)錄、翻譯、修飾等）認識“從DNA到蛋白”、“從基因到表型”的發(fā)生過程。
由此，傳統(tǒng)的“生物學(xué)”蛻變?yōu)椤艾F(xiàn)代生命科學(xué)”，為區(qū)別于以往傳統(tǒng)意義上的生物學(xué)，《經(jīng)濟學(xué)家》雜志將后基因組時代的生命科學(xué)定義為生物學(xué)2.0（biology 2.0）。
更為重要的是，10年間，人類基因組計劃的相關(guān)研究成果，給生命科學(xué)所帶來的深刻變革促成了生命科學(xué)領(lǐng)域的一場“思想解放”。生物學(xué)中關(guān)于“基因”的定義、關(guān)于遺傳信息傳遞的“中心法則”、關(guān)于基因調(diào)控等基本概念都已經(jīng)被修正，甚至顛覆。
分子生物學(xué)時代，基因被定義為具有遺傳功能的DNA片段。但是進入后基因組時代，人們發(fā)現(xiàn)miRNA、siRNA等可以直接影響DNA的轉(zhuǎn)錄。此外，表觀遺傳學(xué)研究表明，基因的表達不僅僅依賴于DNA序列，環(huán)境因素同樣不可忽視?！盎颉钡母拍钫诓粩啾恢匦露x，其內(nèi)涵正在不斷豐富。
上世紀生物學(xué)經(jīng)典的“中心法則”，表明遺傳信息是傳遞沿著“DNA——RNA——蛋白質(zhì)”的方向線性進行。但是，如今看來，細胞內(nèi)部DNA的自身結(jié)構(gòu)、DNA與RNA、DNA與蛋白、基因與環(huán)境，這些復(fù)雜的關(guān)系都會影響表型，遺傳信息的傳遞更像一個錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)?；虻谋磉_不再是簡單的一個基因、一種酶或一種蛋白，基因的調(diào)控也不能用“乳糖操縱子”那樣簡單的模型去描述。人們開始將細胞內(nèi)部復(fù)雜的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)當(dāng)做一個整體去研究。因此，后基因組時代的現(xiàn)代生命科學(xué)被公認為“系統(tǒng)生物學(xué)”。
后基因組時代生命科學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)——“基因藥物”、“個人化醫(yī)療”尚未實現(xiàn)
10年前，發(fā)起“人類基因組計劃”的最初動機是，從基因?qū)用嬲业郊膊“l(fā)生的分子機制，并以此為線索，設(shè)計基因藥物，提出個性化治療方案。2000年，“人類基因組草圖繪制”完成之際，人們普遍認為，“人類在對付自身疾病上，將會有革命性的突破”。根據(jù)“個人基因組圖譜”，借助“基因藥物”，通過“個性化醫(yī)療”，所有困擾人類的頑疾都能夠得到有效的預(yù)防、診斷和治療。
此后10年間，人類基因組完全圖譜、單體型圖譜相繼繪制完成。在人類染色體上已經(jīng)明確了與表型和疾病相關(guān)的眾多SNP位點。但是，至今卻沒有一個基于致病基因的基因藥物問世；10年前人們所憧憬的“個人化醫(yī)療”，也由于個人基因圖譜的繪制成本不能被市場接受、基因圖譜的解讀能力不能滿足臨床應(yīng)用的需要，依舊還是個泡影。10年前被譽為朝陽產(chǎn)業(yè)的基因制藥行業(yè)，如今被經(jīng)濟學(xué)家嘲諷為“基因泡沫經(jīng)濟”。
造成目前困境的主要原因，除卻10年前過于樂觀的估計外，更多的還應(yīng)歸于生命科學(xué)自身發(fā)展不足。現(xiàn)有生命科學(xué)的發(fā)展水平尚不能完全解讀人類基因組圖譜。目前的研究方法、研究手段，也不能建立基因與疾病的確證關(guān)系。
目前科學(xué)界流行的研究方式是采用GWAS：根據(jù)Hapmap計劃所發(fā)現(xiàn)的人類基因組SNP位點，利用統(tǒng)計學(xué)的方法建立病例與對照的關(guān)聯(lián)，以此確定引起復(fù)雜性疾病的可能基因，即易感基因。
但是，幾乎所有已發(fā)現(xiàn)的SNP位點都只是輕度增加疾病風(fēng)險的易感基因，大多數(shù)疾病與基因之間的關(guān)聯(lián)仍然難以明確；而且人們又發(fā)現(xiàn)除了單核苷酸多樣性外，還存在著基因拷貝數(shù)變異等多種形式的基因組多樣性。SNP位點不是人類尋找疾病成因的唯一線索。
此外，GWAS研究方法不基于任何假設(shè)，只是依賴于對數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析。這顯然有悖于傳統(tǒng)生物學(xué)“先假設(shè)，后求證”的實驗學(xué)精神。今年4月《自然》雜志曾同時刊發(fā)兩篇文章《數(shù)據(jù)第一》和《假設(shè)第一》，對此進行討論。
后基因組時代的未來——個人基因組時代的個性化治療
進入后基因組時代，現(xiàn)代生命科學(xué)的發(fā)展如此迅速。即便是柯林斯，這位組織和推動人類基因組計劃的科學(xué)家，要求其對10年后生命科學(xué)的發(fā)展程度作出準確判斷，也是不現(xiàn)實的。但是，柯林斯的預(yù)言至少可以體現(xiàn)目前科學(xué)界對生命科學(xué)發(fā)展方向的主流看法。
以下是今年6月柯林斯在“紀念人類基因組草圖完成10年”講座上，關(guān)于后基因組未來的預(yù)言。
“2020年，基于糖尿病、高血壓基因靶點設(shè)計的基因藥物將進入市場；癌癥的治療將更多地借助腫瘤分子圖譜技術(shù)?；蛩幚韺W(xué)將成為新藥研發(fā)的常規(guī)方法；精神疾病的診斷技術(shù)將發(fā)生改變；同源重組技術(shù)將保證種系間基因治療的安全性。”
“2030年，基于個體基因圖譜的個性化醫(yī)藥將得到廣泛應(yīng)用；醫(yī)學(xué)實驗將被計算機模型所取代。人類平均壽命將到90歲；美國和世界其他地方將出現(xiàn)反技術(shù)運動。關(guān)于人類掌握自身進化的議題，將繼續(xù)爭論?！?BR>
從柯林斯的預(yù)言中，我們不難發(fā)現(xiàn)，“個人基因組圖譜”、“基因藥物”以及“個性化治療”這些與人類健康密切相關(guān)的研究，依舊是今后生命科學(xué)研究的熱點。如何解讀人類基因組圖譜，并促成這一科學(xué)成果走向臨床應(yīng)用，為提高人類健康水平、生活質(zhì)量服務(wù)，這是后基因組時代生命科學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)，也是未來數(shù)十年科學(xué)家為之奮斗的目標。
從這個意義上，柯林斯將后基因組時代未來10年稱之為“個人基因組時代”，并引用《沙之箴言》的名句作為結(jié)語：
“對于未來，我們的任務(wù)不是預(yù)測，而是使之成為現(xiàn)實！”
事實上，自2000年人類基因組草圖繪制完成迄今，科學(xué)家已經(jīng)相繼發(fā)現(xiàn)70余種疾病的易感基因，基于此的基因診斷產(chǎn)業(yè)已經(jīng)初現(xiàn)端倪，但10年前人們寄予厚望的“基因藥物”、“個體化醫(yī)療”尚未實現(xiàn)。
10年前，“人類基因組計劃”這一耗資30億美元、耗時10余年的偉大科學(xué)工程完成之際，人們以為得到了揭開自身生命奧秘的天書，生命科學(xué)也劃時代地進入了后基因組時代。10年間，一方面，生命科學(xué)持續(xù)蓬勃發(fā)展的態(tài)勢，人類基因組的后續(xù)工作陸續(xù)展開；另一方面，基于此的基因藥物卻遲遲不能問世，基因產(chǎn)業(yè)逐漸淪為泡沫經(jīng)濟。
今年恰逢人類基因組草圖完成10周年，站在歷史的高度，重溫人類基因組草圖繪制完成之時所報以種種美好的愿景，回顧10年間生命科學(xué)取得的偉大成就，分析生命科學(xué)當(dāng)下面臨的挑戰(zhàn)，或許更能厘清后基因組時代現(xiàn)代生命科學(xué)的發(fā)展脈絡(luò)與走勢。
后基因組時代生命科學(xué)的發(fā)展——人類基因組計劃的延續(xù)
2000年6月，人類基因組草圖繪制完成，標志著生命科學(xué)的發(fā)展在經(jīng)歷了上世紀的分子生物學(xué)時代、結(jié)構(gòu)基因組時代之后，正式進入了功能基因組時代，即后基因組時代。
后基因組時代首個10年，人類基因組計劃依舊是生命科學(xué)發(fā)展的主線。在此基礎(chǔ)上，2002年，旨在研究人類染色體上單核苷酸多態(tài)性（SNP）的人類基因組單體型圖譜計劃（Hapmap）啟動；2003年，旨在鑒定人類基因組功能元件的基因組功能元件百科全書（ENCODE）計劃啟動，旨在繪制人類基因組甲基化可變位點圖譜的表觀基因組圖譜計劃啟動；2008年，千人基因組計劃啟動，以對27個不同族群2500人的基因組測序，繪制更為精確的遺傳多樣性圖譜。我國科學(xué)家也于2007年完成首個黃種人“炎黃一號”的基因組測序；于2009年首次提出“人類泛基因組學(xué)”的概念。
通過對人類基因組圖譜的解讀，借助全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），重點關(guān)注人類基因組的SNP位點，科學(xué)家已先后發(fā)現(xiàn)癌癥、糖尿病等70余種疾病的易感基因。除此之外，已經(jīng)有近40種真核生物和近千種原核生物完成了基因組測序工作。
基因組數(shù)據(jù)呈指數(shù)增長，基因圖譜解讀能力不斷加強，生命科學(xué)在后基因組時代加速度般的高速發(fā)展；生命科學(xué)的經(jīng)典理論不斷修正、甚至顛覆；新生學(xué)科，交叉學(xué)科不斷誕生，這些都促使生命科學(xué)由傳統(tǒng)的“生物學(xué)”蛻變?yōu)檎嬲饬x上的“現(xiàn)代科學(xué)”，成為引領(lǐng)其他學(xué)科共同發(fā)展的“前沿學(xué)科”。
后基因組時代的生命科學(xué)——系統(tǒng)生物學(xué)
100多年前，達爾文提出進化論時，尚沒有嚴格意義上的生物學(xué)。達爾文環(huán)游世界，收集物證，他更多地被稱為“博物學(xué)家”；上世紀，孟德爾利用豌豆、摩爾根利用果蠅探尋遺傳規(guī)律的時候，生物學(xué)研究還停留在宏觀性狀的描述；進入分子生物學(xué)時代，沃森和克里克闡釋了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，人們借助限制性內(nèi)切酶，PCR擴增技術(shù)可以任意擴增、剪切、拼裝DNA片段，并形成了規(guī)范式的基因工程技術(shù)。但此時生命科學(xué)的發(fā)展，多來自于現(xiàn)代物理學(xué)、化學(xué)的貢獻，生命科學(xué)更像是 “生命的化學(xué)”。
直至進入后基因組時代，隨著人類基因組計劃完成以及后續(xù)研究工作的開展，基因組學(xué)、生物信息學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、表觀遺傳學(xué)等陸續(xù)誕生。這些新興學(xué)科共同構(gòu)建起現(xiàn)代生命科學(xué)的理論框架，使人類能夠從整體的角度、不同的層面（基因、轉(zhuǎn)錄、翻譯、修飾等）認識“從DNA到蛋白”、“從基因到表型”的發(fā)生過程。
由此，傳統(tǒng)的“生物學(xué)”蛻變?yōu)椤艾F(xiàn)代生命科學(xué)”，為區(qū)別于以往傳統(tǒng)意義上的生物學(xué)，《經(jīng)濟學(xué)家》雜志將后基因組時代的生命科學(xué)定義為生物學(xué)2.0（biology 2.0）。
更為重要的是，10年間，人類基因組計劃的相關(guān)研究成果，給生命科學(xué)所帶來的深刻變革促成了生命科學(xué)領(lǐng)域的一場“思想解放”。生物學(xué)中關(guān)于“基因”的定義、關(guān)于遺傳信息傳遞的“中心法則”、關(guān)于基因調(diào)控等基本概念都已經(jīng)被修正，甚至顛覆。
分子生物學(xué)時代，基因被定義為具有遺傳功能的DNA片段。但是進入后基因組時代，人們發(fā)現(xiàn)miRNA、siRNA等可以直接影響DNA的轉(zhuǎn)錄。此外，表觀遺傳學(xué)研究表明，基因的表達不僅僅依賴于DNA序列，環(huán)境因素同樣不可忽視?！盎颉钡母拍钫诓粩啾恢匦露x，其內(nèi)涵正在不斷豐富。
上世紀生物學(xué)經(jīng)典的“中心法則”，表明遺傳信息是傳遞沿著“DNA——RNA——蛋白質(zhì)”的方向線性進行。但是，如今看來，細胞內(nèi)部DNA的自身結(jié)構(gòu)、DNA與RNA、DNA與蛋白、基因與環(huán)境，這些復(fù)雜的關(guān)系都會影響表型，遺傳信息的傳遞更像一個錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)?；虻谋磉_不再是簡單的一個基因、一種酶或一種蛋白，基因的調(diào)控也不能用“乳糖操縱子”那樣簡單的模型去描述。人們開始將細胞內(nèi)部復(fù)雜的代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)當(dāng)做一個整體去研究。因此，后基因組時代的現(xiàn)代生命科學(xué)被公認為“系統(tǒng)生物學(xué)”。
后基因組時代生命科學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)——“基因藥物”、“個人化醫(yī)療”尚未實現(xiàn)
10年前，發(fā)起“人類基因組計劃”的最初動機是，從基因?qū)用嬲业郊膊“l(fā)生的分子機制，并以此為線索，設(shè)計基因藥物，提出個性化治療方案。2000年，“人類基因組草圖繪制”完成之際，人們普遍認為，“人類在對付自身疾病上，將會有革命性的突破”。根據(jù)“個人基因組圖譜”，借助“基因藥物”，通過“個性化醫(yī)療”，所有困擾人類的頑疾都能夠得到有效的預(yù)防、診斷和治療。
此后10年間，人類基因組完全圖譜、單體型圖譜相繼繪制完成。在人類染色體上已經(jīng)明確了與表型和疾病相關(guān)的眾多SNP位點。但是，至今卻沒有一個基于致病基因的基因藥物問世；10年前人們所憧憬的“個人化醫(yī)療”，也由于個人基因圖譜的繪制成本不能被市場接受、基因圖譜的解讀能力不能滿足臨床應(yīng)用的需要，依舊還是個泡影。10年前被譽為朝陽產(chǎn)業(yè)的基因制藥行業(yè)，如今被經(jīng)濟學(xué)家嘲諷為“基因泡沫經(jīng)濟”。
造成目前困境的主要原因，除卻10年前過于樂觀的估計外，更多的還應(yīng)歸于生命科學(xué)自身發(fā)展不足。現(xiàn)有生命科學(xué)的發(fā)展水平尚不能完全解讀人類基因組圖譜。目前的研究方法、研究手段，也不能建立基因與疾病的確證關(guān)系。
目前科學(xué)界流行的研究方式是采用GWAS：根據(jù)Hapmap計劃所發(fā)現(xiàn)的人類基因組SNP位點，利用統(tǒng)計學(xué)的方法建立病例與對照的關(guān)聯(lián)，以此確定引起復(fù)雜性疾病的可能基因，即易感基因。
但是，幾乎所有已發(fā)現(xiàn)的SNP位點都只是輕度增加疾病風(fēng)險的易感基因，大多數(shù)疾病與基因之間的關(guān)聯(lián)仍然難以明確；而且人們又發(fā)現(xiàn)除了單核苷酸多樣性外，還存在著基因拷貝數(shù)變異等多種形式的基因組多樣性。SNP位點不是人類尋找疾病成因的唯一線索。
此外，GWAS研究方法不基于任何假設(shè)，只是依賴于對數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析。這顯然有悖于傳統(tǒng)生物學(xué)“先假設(shè)，后求證”的實驗學(xué)精神。今年4月《自然》雜志曾同時刊發(fā)兩篇文章《數(shù)據(jù)第一》和《假設(shè)第一》，對此進行討論。
后基因組時代的未來——個人基因組時代的個性化治療
進入后基因組時代，現(xiàn)代生命科學(xué)的發(fā)展如此迅速。即便是柯林斯，這位組織和推動人類基因組計劃的科學(xué)家，要求其對10年后生命科學(xué)的發(fā)展程度作出準確判斷，也是不現(xiàn)實的。但是，柯林斯的預(yù)言至少可以體現(xiàn)目前科學(xué)界對生命科學(xué)發(fā)展方向的主流看法。
以下是今年6月柯林斯在“紀念人類基因組草圖完成10年”講座上，關(guān)于后基因組未來的預(yù)言。
“2020年，基于糖尿病、高血壓基因靶點設(shè)計的基因藥物將進入市場；癌癥的治療將更多地借助腫瘤分子圖譜技術(shù)?；蛩幚韺W(xué)將成為新藥研發(fā)的常規(guī)方法；精神疾病的診斷技術(shù)將發(fā)生改變；同源重組技術(shù)將保證種系間基因治療的安全性。”
“2030年，基于個體基因圖譜的個性化醫(yī)藥將得到廣泛應(yīng)用；醫(yī)學(xué)實驗將被計算機模型所取代。人類平均壽命將到90歲；美國和世界其他地方將出現(xiàn)反技術(shù)運動。關(guān)于人類掌握自身進化的議題，將繼續(xù)爭論?！?BR>
從柯林斯的預(yù)言中，我們不難發(fā)現(xiàn)，“個人基因組圖譜”、“基因藥物”以及“個性化治療”這些與人類健康密切相關(guān)的研究，依舊是今后生命科學(xué)研究的熱點。如何解讀人類基因組圖譜，并促成這一科學(xué)成果走向臨床應(yīng)用，為提高人類健康水平、生活質(zhì)量服務(wù)，這是后基因組時代生命科學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)，也是未來數(shù)十年科學(xué)家為之奮斗的目標。
從這個意義上，柯林斯將后基因組時代未來10年稱之為“個人基因組時代”，并引用《沙之箴言》的名句作為結(jié)語：
“對于未來，我們的任務(wù)不是預(yù)測，而是使之成為現(xiàn)實！”
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