中國無脊髓灰質(zhì)炎十年之后：脊灰滅活疫苗上路

日期：2010-07-08 08:43:33

2010年7月3日，在中國被世界衛(wèi)生組織（WHO）確認為無脊髓灰質(zhì)炎（俗稱小兒麻痹癥）的國家10年之后，一場有關脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的內(nèi)部研討會在位于昆明的中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所（以下簡稱昆明生物所）召開。

研討會的內(nèi)容，是探討剛剛完成的昆明生物所脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗二期臨床實驗的結果。“二期臨床實效果非常好。為了這支疫苗，我們已經(jīng)進行了多年的開發(fā)，”昆明生物所科研處處長姜莉告訴《科學新聞》。

而為一種已經(jīng)瀕臨滅絕的病毒積十年之功開發(fā)新型疫苗，則源于人類經(jīng)過60年的消滅脊髓灰質(zhì)炎（以下簡稱脊灰）的戰(zhàn)斗后，這種疾病最大的風險已經(jīng)來自這場戰(zhàn)斗所使用的武器——減活脊灰疫苗。

脊灰疫苗

急性脊髓灰質(zhì)炎每年曾導致全世界數(shù)以萬計的兒童死亡或者嚴重殘疾。脊灰病毒以糞-口感染為主要傳播方式，比如在一起玩耍的兒童可以互相傳播病毒，它也可以通過被污染的水和食物傳播，這種途徑在衛(wèi)生設施落后的地區(qū)尤為普遍。

接種疫苗對大多數(shù)人來說是防治脊灰的安全措施。

1952年，美國科學家 Jonas Edward Salk發(fā)明了世界上第一例脊灰病毒疫苗。在隨后的幾年中，兩種類型的疫苗相繼得到生產(chǎn)，一種是利用毒性較強的脊灰病毒毒株（也稱為Salk株）生產(chǎn)的滅活疫苗（inactivated polio vaccine, IPV），其中脊灰病毒被殺死而不具有生物活性，但是病毒的遺傳物質(zhì)仍可在接種者體內(nèi)引發(fā)免疫反應。

另一種是美國科學家Albert Sabin研發(fā)的口服減毒活疫苗(oral polio vaccine，OPV)，它所使用的是具有生物活性的脊灰病毒的弱毒株，通稱Sabin株。

目前，發(fā)達國家廣泛采用的是價格為3美元一支的IPV，而OPV的生產(chǎn)成本僅有前者的百分之一。正是有了如此低廉的價格，OPV在包括中國在內(nèi)的發(fā)展中國家得到了廣泛應用，使得這些國家新增脊灰人數(shù)急劇減少。

迄今為止，中國還沒有本土生產(chǎn)的脊灰滅活疫苗。

OPV的性價比之好，不僅體現(xiàn)為服用方便，價格便宜，還因為作為一種弱毒株，它可以通過接種者的糞便進行自然傳播，但是又不會引起具有明顯癥狀的疾病，而感染者則因此具有了對嚴重脊灰病毒的免疫力，這相當于讓成千上萬的人多次進行自然免疫。

然而，新的危險也自此而生。從口服減毒活疫苗變異的脊灰病毒感染，正日漸成為脊灰新發(fā)病例的主要來源。

疫苗衍生病毒

1988年，WHO發(fā)起了全球根除脊髓灰質(zhì)炎的運動，目標為在2000年在全球根除脊灰。這場運動最初的挑戰(zhàn)并非來自病毒自身，而是源于人們的信賴感。

2003年，尼日利亞有人毫無根據(jù)地宣稱，接種脊灰疫苗(OPV)不安全，而且會導致兒童成年后不育。這使得尼日利亞北部兩個州停止接種。這一事故讓本來趨于消失的脊灰病毒卷土重來，并迅速從全球幾百個病例，上升到2005年的1880人；2009年，這一數(shù)字仍然維持在1600余人。

盡管如此，全球每年新增脊灰患者的數(shù)目仍然由1988年的35萬人減少到如今每年1000多病例。

中國的脊灰防控始于上世紀60年代全國推廣口服OPV，這使得脊灰?guī)缀踅^跡，中國在2000年被世界衛(wèi)生組織確認為無脊髓灰質(zhì)炎的國家。

然而，新的危險不期而至。

2004年，貴州省地方疾控中心工作人員在兩個貧困山村里發(fā)現(xiàn)了三個新發(fā)的嚴重殘疾兒童，癥狀表明他們很有可能感染了小兒麻痹癥，這已經(jīng)是中國在1994年隔離了最后一個本土脊髓灰質(zhì)炎野病毒病例10年和WHO確認中國為無脊灰國家4年之后。

中國疾病預防控制中心免疫規(guī)劃中心主任梁曉峰和同事隨即對此進行了研究。與此同時，一隊病毒學家也趕到了這個距離貴陽250公里的小山村。根據(jù)梁曉峰及同事2006年9月在著名期刊《傳染病學》（Journal of Infectious Diseases）上發(fā)表的文章，上述三名兒童和與之有密切接觸的另外三名兒童，經(jīng)過檢測確認已經(jīng)被脊髓灰質(zhì)炎病毒感染，而且所感染病毒的遺傳結構與OPV的毒株非常相似。

具有諷刺意味的是，“脊髓灰質(zhì)炎病毒的部分問題來源于控制這種疾病的疫苗，然而我們并不知道這個疫苗的毒株哪里發(fā)生了變異。”梁曉峰說。

病毒變異只是問題的一部分。當時的調(diào)查研究表明，與全國OPV接種比例90%相比，貴州省只有72%，是全國的最低水平。在病例被發(fā)現(xiàn)后，貴州省所有五歲以下兒童都接種了脊灰疫苗，此后再沒有出現(xiàn)新的脊灰類似病例。梁曉峰說：“我們很幸運，疫苗衍生病毒對已經(jīng)接種OPV的人群沒有感染性。”

滅活疫苗上路

但梁曉峰們的幸運，并非板上釘釘。

2003年，WHO的一份評估報告表明，盡管OPV可能導致疫苗衍生病毒，但是繼續(xù)推行這種口服減活疫苗對于控制脊灰而言仍然利大于弊。

但是隨著野生脊灰病毒的減少，這種局面將可能逆轉(zhuǎn)。

目前，全世界每年報告的由口服減毒活疫苗導致的小兒麻痹癥，年均有250～500例之多。這還不是因為病毒變異，而是因為OPV本身就可能讓百萬分之二的接種者患上小兒麻痹癥。而OPV衍生的病毒變異后引發(fā)的新增感染，從2000年到現(xiàn)在已經(jīng)在11個國家被發(fā)現(xiàn)。其中，2005年印度尼西亞的脊灰疫苗衍生病毒感染為46例，而2009年1到11月，尼日利亞的此類感染高達148例。

在此前接受《科學新聞》記者采訪時，上述貴州脊灰論文的共同作者、中國疾控中心病毒研究所副研究員張勇說：“在理論上，被疫苗激活的人體免疫系統(tǒng)有極小的可能性被疫苗衍生病毒打敗，但是人類歷史到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)這樣的病例。”張解釋其中的原因——疫苗中的病毒一直在緩慢地變異，而人類的免疫系統(tǒng)也一直在努力適應這些變異。

但是疫苗衍生病毒擊敗被疫苗激活的人體免疫系統(tǒng)的可能性終究存在。

出路，似乎只能是用滅活疫苗來取代減活疫苗。但是走這條路并不容易。

考慮到活性脊灰疫苗的潛在威脅，WHO曾在2003年建議，在清除脊灰病毒和遏制脊灰病毒蔓延后，不再使用OPV。在發(fā)達國家，滅活脊灰病毒的IPV已經(jīng)在普遍使用。

然而，基于Salk株生產(chǎn)的滅活疫苗對生產(chǎn)條件要求十分苛刻。必須要有P3等級的病毒實驗室和生產(chǎn)條件，其工藝路線雖然成熟，但是要確保免疫效率，仍然要進行十分苛刻的工作，昆明生物所的姜莉告訴《科學新聞》。

經(jīng)過多年努力，世界疫苗研發(fā)生產(chǎn)的領頭羊賽諾菲巴斯德的滅活脊灰疫苗終于被引進中國，作為二類疫苗，本著“知情、自愿、自費”的原則由受種者自費接種。然而，每針200元的進口IPV疫苗價格，與國產(chǎn)OPV每針0.5元且由政府承擔的成本價相比，其市場銷路可想而知。

但是賽諾菲安萬特集團疫苗事業(yè)部政府事務部總監(jiān)沉浮（Bruno Gensburger）表示，如果巴斯德的滅活疫苗能進入政府買單的一類疫苗，產(chǎn)能的迅速增加將可以讓其生產(chǎn)成本大幅下降，而且巴斯德在深圳建立的大型疫苗生產(chǎn)基地，也具備本地化生產(chǎn)脊灰疫苗的條件。

盡管如此，沉浮承認，IPV的價格永遠不可能降到與OPV相仿的地步。

“但是中國的決策者有理由不僅僅考慮價格，還要考慮到人們根除脊灰的需要。這事關一個大國的尊嚴。”沉浮說。

中國路線圖

然而，據(jù)一位熟悉內(nèi)情的人士透露，政府在考慮引進任何一類疫苗的時候，不僅要考慮其效果，也要借此推動國內(nèi)相關產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。“現(xiàn)在中國國內(nèi)還不能生產(chǎn)IPV，所以估計不會把外國生產(chǎn)的這種疫苗納入到義務接種范疇，”這位人士告訴《科學新聞》。

“昆明生物所在研發(fā)一種IPV，如果它能成功上市，也許同樣可以把外國公司的疫苗納入到（政府買單的）計劃免疫。”她說。

她說到的昆明生物所研發(fā)的IPV，正是該所科研處長姜莉提到的剛剛完成二期臨床試驗的脊灰滅活疫苗。然而，這支疫苗使用的毒株，正是用于生產(chǎn)OPV的毒性較弱的Sabin株，全世界到目前為止，還沒有成功開發(fā)基于Sabin株的滅活疫苗的先例。

“Sabin株毒性較弱，用作疫苗可能無法達到很好的免疫保護效果。”前述業(yè)內(nèi)人士說。“日本已經(jīng)嘗試過用Sabin株來開發(fā)滅活疫苗，但是迄今仍然沒有成功，原因可能正在于此。”

但是姜莉解釋，Sabin株毒性較弱并不意味著其免疫保護性一定會弱。通過良好的工藝設計，仍然可以讓這個類型的滅活疫苗具有足夠的保護力。“從現(xiàn)在的實驗數(shù)據(jù)來看，Sabin株的保護效果并不差。”

“不是我們無法用Salk（現(xiàn)在脊灰滅活疫苗普遍使用的）來開發(fā)疫苗，而是如果用Salk株就需要建立P3實驗室和相應的生產(chǎn)設施，這些價格都非常貴，如果應用這種路線，滅活疫苗的成本難以降到大家可以接受的地步。” 姜莉說。

而對于日本已經(jīng)開發(fā)了10年的基于Sabin株的滅活疫苗，日本國立傳染病研究所病毒二室的教授清水博幸（Hiroyuki Shimizu）表示，目前該項目并沒有失敗，而是還在幾個藥廠中進行研發(fā)。

“由于傳統(tǒng)的IPV與基于Sabin株的滅活疫苗的抗原性和免疫原性不同，疫苗生產(chǎn)企業(yè)需要根據(jù)臨床前實驗和臨床試驗的結果來優(yōu)化每種滅活疫苗抗原的含量。”清水博幸告訴《科學新聞》。

基于Sabin株的滅活疫苗雖然比國際普遍使用的Salk株開發(fā)的滅活疫苗便宜一些，但是姜莉承認，即便如此，生產(chǎn)成本仍然是OPV的數(shù)倍。

“我們的三期臨床試驗還沒有引入商業(yè)投資的計劃，還正在爭取國家科技重大專項的支持。”姜莉說。

在“十二五”（2011-2015）國家科技重大專項的重大傳染病研究布局中，除了原來的乙肝、結核病和艾滋病，又新增添了開發(fā)針對導致手足口病的EV71病毒的疫苗項目，但是至今尚沒有任何信息顯示滅活疫苗可能被列入重大專項中。

滅活之后

即便基于Sabin株的滅活疫苗真能上市，道路也不會一帆風順。

相比減活疫苗，滅活疫苗除了成本高外，還有幾大劣勢。包括它必須進行注射而不像減活疫苗那樣可以口服。這樣就需要專業(yè)人士和冷鏈（指在冷藏狀態(tài)下實現(xiàn)人體疫苗的運輸和流通的系統(tǒng)）的輔助，而且，荷蘭阿姆斯特丹VU大學的流行病專家Ellen Heinsbroek教授在最近發(fā)表于《疫苗》雜志的一篇綜述中指出，滅活疫苗目前誘導的腸道免疫性不如減活疫苗充分，而且生產(chǎn)滅活疫苗需要使用毒性較強的野毒株，這樣就使得實驗室病毒外泄可能成為脊灰病毒死灰復燃的主要來源。

Heinsbroek肯定，如果基于Sabin株的滅活疫苗能夠研發(fā)成功，除了降低成本外，還將從根本上改變現(xiàn)在疫苗生產(chǎn)依賴強毒株的現(xiàn)象。

但是腸道免疫性不足，也會導致滅活疫苗在發(fā)展中國家應用的效果略打折扣，因為發(fā)展中國家的衛(wèi)生條件差，消化道傳染是脊灰疫苗傳播的主要途徑。

盡管如此，人們在消滅脊灰的道路上已經(jīng)沒有退路，因為在脊灰在全世界范圍內(nèi)得到控制后，制藥公司早已不再嘗試開發(fā)治療這種無利可圖的疾病的藥物。