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識別精神分裂藥物的潛在新靶標

日期:2010-06-17 17:02:27

洛克菲勒大學的科學家已經識別出一種叫Norbin的蛋白。該蛋白能夠增強大腦中某一參與大腦細胞信號傳遞的受體的信號強度,或能成為精神分裂癥或帕金森氏癥新的治療靶標。Norbin蛋白能直接作用于神經遞質素谷氨酸(glutamate)的一種受體,其中谷氨酸是腦細胞間傳遞信息所必需的,其在學習和記憶過程中承擔了重要的作用。

與Norbin關聯的一種受體是mGluR5,它是一種嵌入在細胞質膜上,能應答配體小分子的蛋白質。當mGluR5綁定到配體時,會通過形狀改變產生應答,這最終導致細胞內信號的初始化,其中我們最常見的就是G蛋白偶聯受體(GPCR)。

"調控GPCR功能的蛋白質和受體是同樣重要的,因為它是一種新的治療靶標。"研究人員Marc Flajolet介紹說。

研究人員發現了一些能與mGluR5進行物理互作的蛋白,其中包括Norbin。在培養的神經元中,他們將Norbin和mGluR5進行配對,發現Norbin不僅僅激活了mGluR5的活性,而且增加了神經元表面mGluR5的數量。

在成年小鼠大腦中,研究人員觀察了Norbin蛋白對mGluR5的影響,結果表明,Norbin在海馬體,扁桃腺,隔膜和伏隔閡中的表現與那些mGluR5普遍分布的地方相似。

接下來研究人員通過遺傳學手段設計了一種選擇性敲除的老鼠,該老鼠在出生后不能產生Norbin。實驗表明,這些老鼠缺乏突觸可塑性,且行為表現與那些精神分裂的嚙齒動物模型相似。比如,Norbin敲除的老鼠會和正常老鼠一樣會被很大的噪聲所驚嚇,但是如果隨后再置于噪聲環境下則不能抑制驚嚇反應。

Flajolet表示,"未來我們的工作是證明GPCR調控蛋白的重要性,我們現在正在研究Norbin影響mGluR5的機制,并尋找能夠修飾Norbin功能的調控通路。"(


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