Oncogene：組蛋白去甲基化酶如何影響癌癥相關的糖酵解

日期：2017-03-21 09:24:27

糖酵解途徑（glycolysis）是腫瘤細胞中重要的能量來源途徑，然而，目前對于這條代謝相關途徑的調控方式的了解，還十分有限。來自廈門大學生命科學學院，南京大學等處的研究人員發現JMJD1A作為一個組蛋白去甲基化酶，它能夠影響膀胱腫瘤細胞糖代謝途徑關鍵酶的啟動子上組蛋白甲基化修飾水平，從而影響酶基因的表達并進一步調節了膀胱腫瘤細胞的糖代謝途徑。

這一研究成果公布在Oncogene雜志上，文章的通訊作者為廈門大學生科院的俞春東教授，第一作者為廈門大學萬瑋博士和彭克松博士。

JMJD1A是一個組蛋白去甲基化酶，能夠特異性的去除H3K9單甲基化和二甲基化修飾，并且以往研究表明 JMJD1A在包括膀胱癌在內的很多腫瘤中存在高表達現象。

在最新研究中，研究人員發現下調JMJD1A的表達抑制了膀胱腫瘤細胞的增殖，并且敲低JMJD1A的表達后降低了葡萄糖代謝途徑中的多個關鍵酶基因的表達，包括糖酵解途徑中的葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）、己糖激酶II（HK2）、磷酸甘油酸激酶1（PGK1）、磷酸葡萄糖變位酶（PGM）、乳酸脫氫酶（LDHA）以及單羧酸轉運蛋白4 (MCT4)來抑制糖酵解途徑。

研究人員進一步研究發現JMJD1A能和HIF-1α相互結合，并通過調節PGK1啟動子HRE區域的H3K9me2水平，協同促進PGK1的轉錄。且突變缺失JMJD1A的去甲基化酶活性后無法調控PGK1的表達。而在過表達的JMJD1A細胞株中敲低HIF-1α或PGK1后，不僅下調了糖酵解代謝水平，同時也減弱過表達JMJD1A而增強的細胞增殖水平，說明JMJD1A是通過與HIF-1α相互作用影響膀胱腫瘤細胞的糖酵解途徑從而影響了膀胱腫瘤細胞的增殖。

因此最終他們得出結論JMJD1A作為一個組蛋白去甲基化酶，它能夠影響膀胱腫瘤細胞糖代謝途徑關鍵酶的啟動子上組蛋白甲基化修飾水平，從而影響酶基因的表達并進一步調節了膀胱腫瘤細胞的糖代謝途徑，最終對膀胱腫瘤細胞的生長和增殖起到調控，在膀胱癌的發生發展中起著重要作用，為治療膀胱癌提出一個新的思路和潛在的生物活性標志物。

JMJD1A也稱為TAGA等，是一種H3K9去甲基化酶，此前研究曾發現它對于精子形成和代謝過程中的基因激活至關重要，而組蛋白H3的第9位賴氨酸和第4位賴氨酸甲基化（H3K9和H3K4）分別是是染色質轉錄抑制和激活的標志。

一項有趣的研究曾指出了JMJD1A負責“解開”DNA觸發胚胎男性發育的酶是成為男性的關鍵，缺失Jmjd1a酶的小鼠即便有一條Y染色體也會發育為女性。這項研究將焦點放在了作為胚胎性別重要決定因素的DNA包裝上。從更廣義的角度講它將繼續開闊我們的眼界，同時有助于診斷和了解雙性人（intersex）。從生物學上講，雙性人既不是男性也不是女性，但卻具有兩性的特征。